研究为前列腺癌的免疫治疗提供新途径

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报告称，前列腺癌由于其免疫冷却的性质而对免疫治疗产生了臭名昭著的抗药性，在一种免疫治疗药物激活免疫系统后，会触发两种途径来冷却免疫攻击自然医学．

基于他们的发现，研究人员启动了第四阶段的临床试验前列腺癌3月联合两种针对免疫系统的不同刹车的药物。检查点抑制剂单独对抗这种疾病基本上失败了。他们的研究结果也首次表明，在人类肿瘤中，有一种叫做VISTA的“第三刹车”具有潜在的抑制作用免疫反应．

“我们已经知道，前列腺癌在免疫上是冷的，或安静的，免疫细胞很少穿透肿瘤或其周围的微环境，”研究负责人、泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授、医学博士Padmanee Sharma说。

Sharma说:“我们的研究探索了在局部晚期前列腺癌患者手术前联合抗激素药物Lupron和两轮检查点抑制剂ipilimumab是否能增加免疫细胞浸润。”

免疫检查点抑制剂治疗T细胞，白细胞它们是免疫系统的靶向武器，通过阻断T细胞表面的蛋白质来攻击肿瘤。Ipilimumab阻断T细胞上的CTLA4，这是已知的第一个免疫检查点，释放它们攻击。“未经治疗的前列腺癌在很大程度上是T细胞的沙漠，”合著者、免疫学主席吉姆·艾利森博士说。

伊匹单抗引入T细胞，但激活PD-L1

对手术切除肿瘤的免疫分析显示，激活的T细胞对肿瘤的渗透程度很高。夏尔马说:“但我们在16名前列腺癌患者中没有看到任何完全缓解，因此我们怀疑其他免疫抑制机制起了作用。”

对肿瘤的基因组和免疫分析发现免疫抑制PD-L1和VISTA水平增加。T细胞和其他免疫细胞在肿瘤中发现的这两种蛋白质也都升高了。

PD-L1与T细胞上的免疫检查点PD1连接，激活PD1关闭T细胞。许多阻断PD1的药物被批准用于治疗晚期黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌和头颈癌。在没有T细胞穿透肿瘤的情况下，PD1抑制剂不起作用。

夏尔马说:“我们得出的结论是，将T细胞驱入肿瘤是第一步，但下一步将是阻断PD-L1和VISTA。”

这些结果支持了免疫治疗联合临床试验:ipilimumab将T细胞引入肿瘤，PD1抑制剂nivolumab击败PD-L1/PD1响应遵循。该试验由夏尔马领导，将在全国9个中心招募90名患者。

六种被批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的疗法延长了生存期，但没有一种能提供持久的疗效。在一项小型临床试验中，Nivolumab未能提供任何反应。而ipilimumab在两项III期临床试验中未能证明生存益处试用在美国，一小部分患者出现了长期缓解。

针对VISTA

VISTA已被证明可以阻断人类癌症小鼠模型的免疫反应。该研究小组在实验室研究中证实，一种能够抑制VISTA的抗体能够释放T细胞来攻击癌细胞。

一种VISTA抑制剂正在进行一期临床试验，以评估安全性和剂量，但Sharma指出，在一期临床试验完成后，这种药物也可以联合用于前列腺癌临床试验。

Allison说，激活VISTA的配体还没有被确定。该团队的发现代表了VISTA在人类肿瘤T细胞上表达的第一份报告。

无益的巨噬细胞

研究人员还发现，被称为巨噬细胞的白细胞(拉丁语为“大食者”)也受到伊匹单抗治疗的影响。巨噬细胞吞噬并消化微生物、细胞碎片和肿瘤细胞还有其他一些零星的东西作为免疫反应的一部分

他们也是两极分化的。在M1形式中，它们积极地协助免疫反应。在M2中，它们处于修复模式，帮助免疫后恢复。M2模式促进癌症生长和存活。Sharma、Allison等发现ipilimumab治疗后的巨噬细胞表达大量PD-L1和VISTA，并处于M2模式。

系列免疫监测

“这篇论文强调了纵向研究免疫反应的重要性，”夏尔马说。“在某个时间点观察免疫反应并不能反映正在发生的事情，因为免疫系统是动态的。所以前列腺肿瘤的基线采样显示了最小的免疫浸润。你可以用ipilimumab来改变这一点，但是其他的改变变得非常重要。

她说:“通过治疗后或治疗中活检了解这些变化对制定这些免疫调节药物的合理组合策略很重要。”Sharma说，手术前临床试验，也被称为机会之窗试验，允许研究人员从少数患者身上学到很多东西，以指导更大规模试验的设计。

在治疗前、治疗中和治疗后进行的系列活检的免疫监测是MD安德森免疫治疗平台的一个核心方面，该平台由Sharma和Allison共同领导，为100个临床试验提供免疫监测。该平台是MD安德森登月计划的一部分，旨在加快基于科学进步的新治疗、预防和早期检测的开发。

病人的反应

在Lupron-ipilimumab试验中，17名患者参加了试验，16名患者完成了治疗和手术，1名患者术前死于心脏并发症。6名患者接受了癌症10例患者进展至少3.5年，无进展迹象。手术后，所有16人都存活了3.5年。

所有17例患者都经历了免疫相关的不良事件，其中8例患者经历了最严重的3级或4级副作用，包括结肠、胰腺或脑垂体炎症和肝脏转氨酶升高。所有患者都接受了皮质类固醇和其他免疫抑制药物的治疗。

ipilimumab-nivolumab联合应用于临床试验对于其他癌症，最显著的是转移性黑色素瘤。在一项937名患者的随机试验中，联合治疗提供了57.7%的总体缓解率，在缓解率和无进展生存期方面超过了单独的任何一种药物。55%的联合用药患者经历了与治疗相关的3级或4级不良事件。前列腺联合试验有识别和治疗免疫相关不良事件的方案。