肺造血的惊人新作用

加州大学旧金山分校的科学家们使用活体小鼠肺部的视频显微镜，揭示了肺在血液生产中发挥着以前未被认识到的作用。据2017年3月22日在线报道自然研究人员发现，在小鼠的血液循环中，肺部产生了超过一半的血小板(止血凝血所需的血液成分)。在另一个令人惊讶的发现中，科学家们还发现了一个以前不为人知的血液干细胞库，当以前被认为是血液生产的主要部位的骨髓干细胞耗尽时，它能够恢复血液生产。

“这一发现无疑表明了对肺的一种更复杂的看法——它们不仅用于呼吸，而且是形成人体重要器官的关键伙伴。血UCSF医学和实验室医学教授、这篇新论文的资深作者、肺科学家马克·r·鲁尼(Mark R. Looney)医学博士说。“我们在小鼠身上的观察强烈表明肺它也可能在人类的血液形成中发挥关键作用。”

这一发现可能对理解人类疾病具有重大意义，这些疾病的患者患有低血小板计数或血小板减少症，这种疾病折磨着数百万人，并增加了危险的不受控制的出血的风险。研究结果还提出了如何做到这一点的问题血液干细胞住在肺里可能会影响肺移植的接受者。

活体成像研究显示，小鼠肺部每小时产生1000多万个血小板

这项新研究是由Looney和合著者Matthew F. Krummel博士(UCSF病理学教授)最近开发的双光子活体成像技术的改进而实现的。这种成像方法使研究人员能够执行一项极其精细的任务，即在活小鼠肺的微小血管中可视化单个细胞的行为。

Looney和他的团队使用这种技术来检查免疫系统和肺中循环血小板之间的相互作用，使用一种经过工程改造的小鼠菌株，使血小板发出明亮的绿色荧光，当他们注意到肺血管系统中有大量称为巨核细胞的血小板生产细胞(见视频S1，视频S2)。虽然以前在肺中观察到巨核细胞，但它们通常被认为主要在骨髓中生存和产生血小板。

“当我们发现大量巨核细胞似乎生活在肺部时，我们意识到我们必须跟进这一点，”Looney实验室的博士后研究员Emma Lefrançais博士说，她是这篇新论文的共同第一作者。

更详细的成像会议很快揭示了巨核细胞在肺血管系统内每小时产生超过1000万个血小板(见视频S5)，这表明小鼠总血小板产生的一半以上发生在肺部，而不是研究人员长期以来推测的骨髓。视频显微镜实验还显示，大量以前被忽视的巨核细胞祖细胞和血液干细胞静静地坐落在肺血管外——估计每个小鼠肺有100万个。

最近在肺中发现的血液干细胞可以修复受损的骨髓

在肺中发现巨核细胞和血液干细胞引发了关于这些细胞如何在肺和骨髓之间来回移动的问题。为了解决这些问题，研究人员进行了一系列巧妙的肺移植研究:

首先，研究小组将正常供体小鼠的肺移植到具有荧光巨核细胞的受体小鼠体内，发现来自受体小鼠的荧光巨核细胞很快开始出现在肺血管系统中。这表明肺中产生血小板的巨核细胞起源于骨髓。

Guadalupe Ortiz-Muñoz博士说:“巨核细胞从骨髓一路到肺部产生血小板，这很有趣。”Guadalupe Ortiz-Muñoz博士也是鲁尼实验室的博士后研究员，也是该论文的另一位共同第一作者。“肺可能是产生血小板的理想生物反应器，因为血液的机械力，或者可能是因为一些我们还不知道的分子信号。”

在另一项实验中，研究人员将带有荧光巨核细胞祖细胞的肺移植到血小板计数低的突变小鼠体内。移植产生了大量荧光血小板，并迅速恢复到正常水平，这一效应持续了几个月的观察，比单个巨核细胞或血小板的寿命长得多。对于研究人员来说，这表明移植肺中的巨核细胞祖细胞被受体小鼠的低血小板计数激活，并产生健康的新巨核细胞以恢复正常的血小板生成。

最后，研究人员将健康的肺移植到骨髓缺乏正常血液干细胞的突变小鼠体内，其中所有细胞都被荧光标记。对受体小鼠骨髓的分析表明，来自移植肺的荧光细胞很快就到达了受损的骨髓，不仅促进了血小板的产生，还促进了多种血细胞的产生，包括中性粒细胞、B细胞和T细胞等免疫细胞。这些实验表明，肺是多种多样的血液祖细胞和干细胞的宿主，这些细胞能够重新储存受损的骨髓，并恢复血液中许多成分的生产。

“据我们所知，这是第一次描述血液祖细胞居住在肺部，它对数百万患有血小板减少症的人提出了许多与临床相关的问题，”Looney说，他也是UCSF肺部咨询服务和重症监护病房的主治医生。

鲁尼说，这项研究特别表明，那些提出用工程巨核细胞产生的血小板来治疗血小板疾病的研究人员应该把肺作为血小板产生的来源。这项研究也为干细胞生物学家探索骨髓和肺如何通过干细胞的相互交换合作产生健康的血液系统提供了新的研究途径。

“这些观察改变了现有的关于血细胞形成、肺生物学和疾病以及移植的模式，”犹他大学医学院内科副主任、肺学家盖伊·a·齐默尔曼医学博士说，他是《自然》杂志这项新研究的独立审稿人。“这些发现具有直接的临床相关性，并为未来在肺部炎症和其他炎症疾病、出血和血栓性疾病以及移植中血小板生成和巨核细胞功能的研究提供了丰富的问题。”

观察到血液干细胞和祖细胞似乎在肺和肺之间自由来回移动骨髓鲁尼说，这为研究人员越来越多的感觉提供了支持，他们认为干细胞可能比以前认为的要活跃得多。“我们看到越来越多的人这样做细胞产生血液的细胞并不只存在于一个地方，而是在血液中四处流动。也许在不同器官‘留学’是干细胞教育的正常组成部分。”

“几十年来，人们已经知道肺可能是一个部位血小板生产NHLBI转化血液科学与资源分部的项目官员Traci Mondoro博士说:“但这项研究通过证明老鼠的肺是这一过程的主要参与者，放大了这一想法。”鲁尼博士和他的团队颠覆了一些关于肺部作用的传统观念血小板为进一步科学探索这一综合生物学铺平了道路。”