科学家发现了胰岛素生成细胞增殖的一个关键障碍
如果你对胰岛素产生了抵抗，这是2型糖尿病的前兆，你的身体会试图通过在胰腺中产生更多的“β”细胞来进行补偿，这些细胞会产生关键的激素。长期以来，研究人员一直在试图理解为什么这些细胞在最终患上这种疾病的人身上往往无法增殖。通过对人类和小鼠的研究，乔斯林糖尿病中心的科学家们现在已经确定了一个可以阻止细胞成功分裂的关键生物机制。
对β细胞增殖过程的更好理解最终可能会导致糖尿病患者的治疗，这些细胞的供应经常随着时间的推移而减少，罗希特·库尔卡尼(Rohit Kulkarni)医学博士说，他是乔斯林高级研究员，也是发表在杂志上的一篇关于这项工作的论文的高级作者细胞代谢．
以前对细胞增殖的研究主要集中在启动细胞增殖的机制上细胞周期这导致了成功的细胞分裂。“大多数成年哺乳动物β细胞都处于静止阶段，所以如果你想把它们推入细胞周期，你需要把它们从睡眠中唤醒，”库尔卡尼解释说，他也是哈佛医学院的医学教授。多年来，科学家们发现了许多有助于启动细胞周期的生物机制。
库尔卡尼指出:“然而，许多开始细胞周期的β细胞往往无法完成细胞周期，因为调控信号不合适。”“细胞选择死亡是因为这比完成细胞周期更容易。”
为了了解分裂失败的原因，他的实验室之前分析了β细胞，这些细胞被修改为缺乏a胰岛素受体而且不像正常细胞那样容易分裂。在他们的发现中，科学家们发现这些细胞产生的两种蛋白质的数量明显少于正常的β细胞，这两种蛋白质在细胞分裂前合作帮助分离细胞的染色体。
在他们的最新研究中，乔斯林团队进行了许多实验来探索这两种蛋白质的作用，即着丝粒蛋白A (CENP-A)和polo样激酶-1 (PLK1)，在小鼠以及人类和小鼠的细胞中。
在他们的实验中，研究人员研究了小鼠的β细胞信号，这些小鼠被修改为缺乏蛋白质的表达，并由于高脂肪饮食、衰老或怀孕而经历了胰岛素抵抗。“我们发现，缺乏CENP-A蛋白质的小鼠无法弥补胰岛素抵抗通过制造更多的胰岛素分泌细胞，”Kulkarni说。
此外，他的团队检测了人类β细胞，发现与健康捐赠者的细胞相比，糖尿病捐赠者的细胞中CENP-A和PLK-1蛋白水平较低。
为了更好地理解胰岛素信号是如何影响β细胞生长的，乔斯林大学的科学家们接下来研究了一个涉及FOXM1蛋白质的途径。这种蛋白质作为一种“转录因子”，通过与基因的DNA区域结合来调节基因。FOXM1有助于促进细胞增殖，并能促进CENP-A和PLK-1的表达。
“我们发现，在小鼠和人类β细胞中，胰岛素信号可以启动这种转录因子与PLK-1和CENP-A的结合，”Kulkarni说。“这种结合在缺乏胰岛素受体的β细胞中会丢失，而失去结合会导致细胞死亡而不是分裂。”
“有趣的是，我们还发现这种类型的调节是特定于β细胞的，而在其他代谢细胞类型如肝和肝细胞中没有发现脂肪细胞他说。
Kulkarni说:“鉴于对β细胞如何分裂或分裂失败的新见解，我们的下一步将是开始研究我们是否可以针对FOXM1或途径中的其他蛋白质，以使其在细胞周期中更好地发展，并产生更多的β细胞。”
他补充说，这项研究可能为治疗2型糖尿病和1型糖尿病提供最终希望，1型糖尿病的β细胞被自身免疫攻击消灭。
乔斯林的Jun Shirakawa是这篇论文的第一作者。其他贡献者都来自乔斯林，包括梅根·费尔南德斯、Tomozumi Takatani、Abdelfattah El Ouaamari、Prapaporn Jungtrakoon、Erin Okawa、张伟、彭怡和亚历山德罗·多里亚。美国国立卫生研究院为这项研究提供了主要资金。
