中性粒细胞蛋白的破坏会引起严重的血管自身免疫性疾病

中性粒细胞是先天免疫系统的关键角色，有助于抵抗感染。这些白细胞以多种方式进行攻击:产生酶或有毒含氧分子，吸收病原体，释放富含蛋白质的结构(NETs)来固定微生物。然而，它们的异常反应可能导致自身免疫性疾病，如危及生命的血管炎，AAV，其中产生对抗中性粒细胞蛋白的自身抗体，血管壁被破坏。SEMA4D是一种控制免疫反应的蛋白质，被认为与自身免疫有关，但它在中性粒细胞相关的自身免疫性疾病(如AAV)中的作用尚不清楚。

大阪大学的研究人员现在已经证明，SEMA4D通常会抑制中性粒细胞的激活，但它在AAV患者中被分解，导致炎症和疾病。

研究小组发现，与健康对照组相比，AAV患者血清中可溶性形式SEMA4D的表达水平要高得多，并且随着疾病严重程度的恶化而增加。这表明SEMA4D可以作为一种新的AAV临床标记物，这可能会提高诊断的准确性，因为目前的标记物表达并不总是与疾病活动相匹配。

为了研究SEMA4D在中性粒细胞和AAV发展中的作用，研究人员敲除了它在小鼠中的表达，然后检测其表型。该研究的第一作者Masayuki Nishide说:“在对照组小鼠中，中性粒细胞的活性在与另一种细胞类型接触时受到抑制。”“然而，缺乏SEMA4D表达的小鼠错过了这种抑制作用，因此它们的NET形成并没有减少。”

进一步的实验将SEMA4D的膜形式定义为一种中性粒细胞受体，它结合由相邻血管壁的细胞表达的丛状B2蛋白，以限制中性粒细胞活性。具有破坏性的含氧分子的产生和NET的形成都被膜性SEMA4D所抑制。

“在AAV患者中，膜结合的SEMA4D被分解为可溶性形式，这就是为什么在他们的血清中检测到更高水平的可溶性SEMA4D，”通讯作者Atsushi Kumanogoh说。“膜性SEMA4D的缺乏意味着这些患者的炎症没有被抑制，而可溶性形式的增加导致炎症信号分子的释放。”

AAV目前用类固醇激素治疗，以限制炎症，或使用对细胞有毒的药物。然而，这些发现表明SEMA4D有潜力作为抗aav治疗的新靶点。

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