研究揭示了肿瘤抑制基因p53的阴暗面
p53基因是癌症中最常见的突变基因——p53的工作是监测细胞的DNA损伤，并标记受损细胞的破坏，因此DNA突变的癌细胞必须在p53使其失效之前使其失效。然而，p53还有另一个更黑暗的一面。虽然完整或“野生型”p53是一种肿瘤抑制因子，但突变的p53本身可以成为一种致癌基因，推动疾病的发展。科罗拉多大学癌症中心今天在美国癌症研究协会(AACR) 2017年年会上发表的一项研究，揭开了p53基因突变致癌形式的阴暗面，表明其他基因Mdm2和Mdm4首次控制了突变的p53。
“因为p53是最常突变的基因癌症，它对肿瘤的发生有巨大的影响。任何规范p53通路科罗拉多大学癌症中心研究员、科罗拉多大学安舒茨医学院盖茨再生医学中心助理教授、资深作者Tamara Terzian博士说。
在健康细胞中，Mdm2和Mdm4使p53保持在低水平;研究表明，抑制这些蛋白质会导致p53的激增和细胞的破坏。通常，DNA损伤——致癌基因突变或其他非癌症应激源——会导致高p53和细胞死亡。而且，同样常见的是，癌症通过突变p53来避开这一封锁，尽管DNA损伤严重，但它的水平人为地保持在低水平。
但p53和癌症之间还有另一种关系。在第二个故事中，癌症使p53突变，并使用这种新形式直接推动其生长。现在癌症想要出现p53的突变形式。现在，医生们希望突变的p53消失，而不是希望健康的p53对致癌DNA做出反应。
“当你拿掉这两个中的任何一个基因在Mdm2或Mdm4中，突变的p53升高，小鼠更早死于突变p53驱动的癌症，”Terzian说。然而，Terzian的研究也显示了2和4之间的合作。她说:“当你击倒其中一个时，你会提高突变p53的水平，当你同时击倒它们时，它就会飙升。”
例如，目前正在进行临床试验的治疗方法试图迫使致癌突变型p53回到能杀死癌症的健康p53的模式，因为许多人细胞同时拥有突变型和野生型p53，“通过激活野生型或耗尽突变型或使突变型成为野生型，”Terzian说。
Terzian说:“我们既想知道是什么调控p53，又想知道它的靶基因是什么。”“在突变p53的情况下，我们不是在谈论一个同质的参与者——我们有多个突变，每个突变都产生自己的蛋白质;每个人都有自己的想法。野生型只是一种形式，但突变蛋白有无限的可能性。对这些可能性提出问题可以拓展你的视野。”
前景正变得越来越清晰——野生型p53能杀死癌症，而突变型p53会导致癌症。这两种类型都被Mdm2和Mdm4抑制。挑战在于如何在正确的时间，在正确的病人身上，操纵这些蛋白质或从这些蛋白质延伸出来的信号链中的其他角色。
Terzian说:“通过了解突变p53蛋白是如何被调节的，我们增加了开发成功治疗肿瘤的治疗策略的可能性。”
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