有前途的毁灭性的基因缺陷的小鼠模型

日本理研全球研究集群的研究人员已经开发出一种潜在的遗传疾病小鼠模型称为NGLY1缺乏症。发表在《公共科学图书馆遗传学,这项研究描述了一个完整的Ngly1基因的敲除小鼠导致死亡就在出生之前,可以部分被另一个基因称为Engase运动的第二个淘汰赛。当相关基因在小鼠用于使前几个变量,doubled-deletion老鼠生存和与NGLY1-deficiency症状,类似于人类,这表明这些老鼠可以用作测试潜在的治疗方法。

NGLY1-deficiency是一个相对新发现遗传性疾病2012年,第一个病人了。症状严重,包括延迟开发、无序运动,低肌肉张力和力量,无法产生眼泪。了解缺乏NGLY1导致这些症状在考虑治疗干预的目标至关重要,因此创建有用的疾病的动物模型是同样重要。

理研团队已经有一些成功学习在培养动物细胞Ngly1不足的后果。Ngly1基因编码一种酶,帮助清除蛋白质的糖链定于退化。他们的研究表明,当Ngly1缺席,糖通常被Ngly1被另一种酶称为ENGase删除不当。基因敲出ENGase导致正常蛋白降解。

在最近的研究中,研究人员首先检查敲门Ngly1在小鼠的影响。他们发现,当老鼠Ngly1缺乏基因——从每个家长总是死前出生。然而,一个双基因敲除Ngly1和ENGase导致小鼠出生后幸存下来,但不是很长。

这种积极的结果实际上是意想不到的。“我们认为ENGase行动进一步下游Ngly1分解代谢的糖蛋白”笔记组长(铃木”和感到惊讶当双敲除小鼠能够抑制Ngly1-KO的杀伤力。如果下游ENGase只是一种酶Ngly1,应该什么都没有发生。这真是一个意外的情况下。”

虽然双基因敲除小鼠存活,他们分享几个类似的缺陷症状NGLY1-deficiency患者中观察到。这些老鼠随着年龄的增大,他们开发了特征如脊柱弯曲,颤抖,limb-clasping,摇摇45周,存活率降低到60%。这些老鼠可以是有用的模型小鼠为开发治疗人类遗传性疾病。

另一个因素影响生存和症状是小鼠的遗传背景,也就是说,所有相关基因的基因型Ngly1 Engase,这可能影响他们的功能。老鼠穿过远系繁殖的应变时,单一Ngly1淘汰赛证明不致命,和双基因敲除被证明是更有用的,老鼠只显示后腿30周后抱茎。

这些发现表明生物过程相当复杂。然而,尽管这很明显,防止ENGase Ngly1缺陷的作用可以缓解症状老鼠。弄清楚哪些方面的遗传背景有助于减少症状也许是一个长期目标。

虽然条件是最近才发现的,研究NGLY1-deficiency已经通过努力从恩典科学基金会和理研团队最近开始合作武田制药和T-CiRA在京都大学。

说:“现在,下一步铃木”将孤立的体内抑制剂ENGase并确定它是否能改善NGLY1-deficiency相关症状。因为我们不了解的病理生理学紊乱,这可能帮助我们找到潜在的治疗靶点,但也可能会导致更好的理解其他疾病。链的意想不到的结果是基础科学的美丽!”

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