新发现的信号帮助胰腺癌细胞躲避免疫系统
纽约大学朗格尼医学中心及其珀尔穆特癌症中心的研究人员发现了胰腺癌细胞关闭负责攻击它们的免疫系统的一个关键途径。该研究结果发表在自然医学4月10日。
这项研究在老鼠通过对人类癌症的分析，发现在胰腺肿瘤中有两种蛋白质——dectin-1和galectin-9的含量非常高。他们的相互作用使第一反应者无法免疫细胞，称为巨噬细胞，从而触发杀死细胞的反应癌症细胞．对人类患者数据的相关分析表明，半乳糖凝集素-9水平的升高与患者存活率的降低有关胰导管腺癌(PDA)，尽管还需要更大规模的验证性研究，作者说。
珀尔穆特的研究人员使用了PDA的小鼠模型，这种疾病通常在确诊5年内致命。他们将小鼠与胰腺进行了比较癌症这就产生了dectin-1，而另一组被设计成不产生这种蛋白质，结果表明没有dectin-1的老鼠活得更长。研究小组还发现，用阻断半乳糖凝集素-9/dectin-1相互作用的抗体治疗小鼠显著减少肿瘤体型和存活率的增加。
“胰腺癌细胞是致命的，因为它们对附近的免疫细胞进行编程，以允许肿瘤存活和生长，”研究作者George Miller说，他是医学博士，珀尔马特癌症免疫学项目的负责人，纽约大学朗格尼外科研究部副主任。
“我们的研究揭示了一种之前未知的机制，我们可能能够阻止肿瘤，使其对攻击的免疫细胞再次‘可见’，也许与其他免疫疗法相结合，”Miller说，他也是细胞生物学系的副教授。
错误的道路
人体的免疫系统能够识别并摧毁入侵的微生物，同时也能将肿瘤识别为异常。但是癌细胞发出信号，帮助它们逃避免疫反应，作者说。纽约大学朗格尼大学的新研究围绕着免疫细胞根据遇到的入侵者的类型“决定”变成哪种细胞类型——包括最先到达感染部位的巨噬细胞。
M1类巨噬细胞有效地杀死癌细胞，作者说。然而，如果巨噬细胞成熟成为M2类，它们会抑制抗肿瘤反应。众所周知，胰腺癌细胞会发出信号，将涌入的巨噬细胞谱系从M1转移到抑制免疫的M2。在过去的研究中，这种效应与癌症患者较短的生存期有关，但它是如何发生的还不完全清楚。
M1和M2巨噬细胞的表面都有蛋白质受体，可以让它们从周围环境中接收信号。新的研究表明，胰腺癌细胞不仅发出信号，使巨噬细胞产生异常数量的半乳糖凝集素-1表面受体，而且使肿瘤细胞本身表达高水平的半乳糖凝集素-9。
研究人员说，Galectin-9启动dectin-1，将巨噬细胞转移到M2途径，阻止它们对抗癌症。当老鼠生育时胰腺肿瘤被注射了一种阻止半乳糖凝集素-9与dectin-1对接的抗体后，它们产生了M1巨噬细胞，这种巨噬细胞发出的信号显著增加了能够攻击癌细胞的T细胞的数量。
注射了抗体的小鼠的肿瘤体积随着时间的推移稳步减小，而它们的存活率却在增加。在55天内，未接受治疗的小鼠中只有25%存活，而接受半乳糖凝集素-9抗体治疗的小鼠中有90%存活。
检查点抑制剂是一类新兴的免疫疗法，已被批准用于治疗几种癌症。然而，它们在治疗胰腺癌的临床试验中无效。当研究作者用针对半乳糖凝集素-9和“检查点”蛋白(程序性死亡受体1,PD1)的抗体组合治疗小鼠时，他们发现肿瘤的大小小于单独使用任何一种抗体治疗小鼠的一半。
这项工作建立在米勒实验室之前的研究基础上，该实验室对胰腺癌中未知的免疫抑制机制进行了剖析，目的是开发新的免疫疗法。
“我们的研究结果具有潜在的广泛意义，因为巨噬细胞Donnele Daley医学博士说，他是Miller实验室的博士后研究员，也是当前研究的第一作者，他和Vishnu Mani医学博士一起，Mani补充说:“这可能是胰腺癌患者治疗的真正游戏规则改变者。”
进一步探索
