解开细胞能量中心DNA攻击之谜可能为新的癌症治疗铺平道路

新的研究揭示了线粒体(细胞内的能量发生器)如何抵御流氓分子对其DNA的攻击。

这一发现可能为治疗神经退行性疾病和癌症的新疗法铺平道路。这项研究还可能对“线粒体捐赠”的临床进展产生重要影响，即“三亲婴儿”，用于纠正有缺陷的线粒体的缺陷。由谢菲尔德大学的科学家领导的这项为期五年的研究今天(2017年4月28日)发表在科学的进步，揭示了TDP1酶是如何修复细胞核中受损的DNA的，它也负责修复线粒体DNA (mtDNA)的损伤。

线粒体是细胞的动力之源，它们产生所有细胞活动所需的能量，并拥有自己的dna——它们依赖于dna的遗传物质来产生重要的蛋白质以实现其功能。

在能量生产和蛋白质制造过程中，会产生大量的流氓活性氧，不断攻击线粒体中的DNA。这些攻击会破坏线粒体的DNA，但新的发现表明，线粒体有自己的修复工具包，这些工具包不断活跃，以保持自身DNA的完整性。

该研究的主要作者Sherif El-Khamisy教授说:“每个线粒体修复工具包都有独特的成分——酶，可以切割、锤击和密封断裂。这些酶的存在对能量的产生很重要。

“线粒体中修复DNA断裂的缺陷会影响严重依赖能量的重要器官，如大脑。这也影响了英国最近批准的被称为“三亲婴儿”的线粒体替代疗法。”

尽管许多研究都集中在自由基如何破坏细胞核中的DNA，但它们对线粒体DNA的影响却不太清楚，尽管这种对线粒体DNA的破坏是导致许多不同类型疾病的原因，如神经障碍。

拥有健康的线粒体对组织再生也是必不可少的，这对成功的器官移植尤为重要。研究小组进一步确定了一种机制，通过一种名为TOP1的蛋白质，mtDNA可以被破坏，然后被固定，TOP1负责解开mtDNA线圈。当长发丝纠缠在一起时，TOP1会断开并迅速修复发丝，解开结。如果自由基也在攻击线粒体DNA，那么TOP1蛋白就会被困在线粒体DNA链上，使修复变得更加困难。El-Khamisy教授认为，这一发现可以为开发新的治疗方法铺平道路线粒体疾病提高它们的DNA修复能力，或者用于癌症治疗，可以使用TDP1抑制剂来阻止癌细胞中mtDNA的选择性修复。

“癌症依赖于细胞快速分裂。这意味着它们需要大量的能量，所以会有真正健康的线粒体，”El-Khamisy教授说。

“如果我们能找到一种方法，通过阻止或减缓癌细胞中的线粒体修复机制，来选择性地破坏癌细胞中的线粒体，这可能真的很有前途。”

这一发现对新的临床进展也很重要，比如人类受精和胚胎管理局(HFEA)决定允许“线粒体捐赠”——也被称为“三亲婴儿”——将来自女性捐赠者的线粒体dna引入胚胎中进行纠正线粒体缺陷．

El-Khamisy教授补充说:“这项研究表明，临床医生应该在线粒体捐赠之前评估TDP1和线粒体TOP1的功能，以确保这一过程的成功。”

“即使新胚胎有来自供体的健康线粒体DNA，它仍然可能有来自受体的有缺陷的TDP1或线粒体TOP1，因为它们都是由细胞核中的DNA产生的，所以随着时间的推移，线粒体DNA损伤仍然可能发生，并导致疾病。”谢菲尔德大学肿瘤和代谢系的生育专家艾伦·佩西教授说:“鉴于上个月HFEA授予了英国第一个执行线粒体捐赠程序的许可证，这项研究的发表非常及时。

“重要的是，我们要尽可能多地了解如何识别健康和健康有缺陷的线粒体，以帮助那些患有使人衰弱的线粒体疾病的人。”

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