大寻找小分子治疗神经退行性疾病
去年年底,亚利桑那大学的同事Daniela Zarnescu,卡纳可能加速西8号州际公路上开往大脑研究会议在圣地亚哥。卡纳的生物小分子。Zarnescu是分子和细胞生物学家与苍蝇。
“我和丹妮拉会议的路上,”卡纳回忆道,“我说,‘丹妮拉,我想要一个目标这是史无前例的。我们提出一个小分子,你可以测试你的苍蝇。”
小分子Khanna指的是将与TDP-43绑定,a蛋白质中牵连等神经退行性疾病的发展肌萎缩性脊髓侧索硬化症,或者ALS-Zarnescu和卡纳的焦点。绑定,反过来,可以打开门治疗药物来治疗这种疾病。
然而,寻找最佳的小分子,一个绑定TDP-43和这将是一个安全有效的治疗肌萎缩性侧索硬化症,是一个艰巨的任务。这并不是不可能的,由于基因组测序技术的发展,飞的优雅和简单模型,超级计算机的力量。
“苍蝇使一个伟大的模型被用来研究开发,在过去的几年里,已经被用于研究人类疾病,“Zarnescu说,细胞和分子生物学副教授。“他们非常类似于人类的基因。大约70%的人类疾病基因是守恒的基因组飞。”
大约10%的ALS病例的继承、或家庭。另外的90%被称为散在病例。家族性肌萎缩性侧索硬化症帮助科学家研究谱系;也就是说,它帮助研究人员识别家族突变。许多基因与ALS已确定,Zarnescu说。
“但有趣的是,在一些零星的情况下,你也会发现类似的突变,所以有明显的遗传基础的疾病,”她说。
更糟糕的是,研究人员怀疑环境因素,如香烟烟雾和有毒化学物质,为的发展作出贡献神经退行性疾病。
公分母
没关系,TDP-43的存在似乎是一个公分母大多数(如果不是全部的话)患有肌萎缩性侧索硬化症。即TDP-43团内发现的蛋白质,称为细胞聚集,形成与ALS的脑细胞。
“如果你后期ALS患者的样本,如果你看看在这些细胞聚集,你发现TDP-43-positive总量在9%的患者中,“Zarnescu说。“我称之为显著。”
在正常情况下,大多数的蛋白质存在于细胞核,它负责基因表达,Zarnescu解释道。但在疾病状态,它出现于细胞核和细胞质聚集形式。
“这些都是神经退化的特征,无论是ALS,痴呆,或阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的,“Zarnescu说。
”从本质上讲,蛋白质聚合,形成细胞,这些巨大的地区像厨房水槽其他东西去哪里,然后坚持。这就像一个巨大的交通堵塞,一个巨大的堵塞。他们本质上改变基因表达和蛋白质功能极为戏剧化的方式“自杀”。
乍一看,似乎,研究人员将试图消除这些总量,但研究表明,这些聚合物可以保护在某个阶段他们来自被称为RNA压力颗粒。
这些压力颗粒,由蛋白质和rna组成,形成细胞的细胞质当细胞受到压力时,是否造成的压力是环境或突变,Zarnescu说。
虽然他们的确切功能尚未完全了解,Zarnescu解释说,颗粒不允许特定的RNA分子翻译成蛋白质,他们最终的命运。
“如果压力消失,那么这些RNA颗粒溶解,RNA是释放,和翻译开始一遍又一遍,“Zarnescu说。“这就像一个暂停的保护。”
如果压力不会消失,总量持续下去,他们接受一个进化过程,她说。进化过程导致蛋白质总量的积累后死亡。
“这是过程,我们中的许多人正试图理解的可能和我在一起工作,但“Zarnescu说。“我们不想摆脱这些聚集,因为他们是保护在最初阶段。这是一个生理机制,我们需要生存。”
发现分子
这就是为什么Khanna药理学助理教授,Zarnescu想发现小分子—分子改造前聚集的失控。“你想释放rna,你不想永远封存他们因为这是如何导致基因表达发生变化,最终运动神经元死亡,“Zarnescu说。
但是如何找到这样的小分子?
“我自己开车从圣地亚哥回来没有音乐,什么都没有,我开始思考这个问题,”卡纳说,药理学助理教授。
Khanna说她知道解决这个问题将开始利用巨大的计算能力。想出合适的分子,她需要整理100万多目标分子硅片。她也知道她需要Zarnescu完美的飞行模式和其他合作者,包括Vijay Gokhale UA计算机辅助药物发现主任和她的学生,他们会帮助选择那些目标分子,同时学习的第一手药物发现。
“可能是教我们如何去做小分子绑定到TDP-43”Zarnescu说。“她去超级计算机,说,这里有一个很好的分子。我们找到一些在飞,回到她,并告诉她我们蛋白质和RNA可能会思考。她做结构性的魔法,然后她去超级计算机。超级计算机告诉她什么分子可能会更好,然后我们回到飞和测试,我们会经历一些迭代。”
将卡纳认出声音候选人当她看到一个吗?
“我认为蛋白质的山脉和峡谷,”Khanna说。“这些就像蛋白质的口袋,你希望小分子配合。对接。我们希望他们禁止其他绑定到它们。
”小分子需要适应在这个槽或口袋里,不允许别的东西来码头。你需要打重要的地区。这些地区你打就像致命的弱点。你用箭打他的脚跟,你杀了他。你打这些区域抑制这些反应”。
