一种药物如何影响疼痛,记忆和尼古丁上瘾吗

虽然疼痛,记忆和尼古丁上瘾可能似乎不相关,他们共享一个共同的球员:烟碱乙酰胆碱受体。这就是为什么德州农工大学的研究人员正致力于开发药物来增强大脑中的这些受体的功能,这可能有三种非常不同的应用程序:缓解疼痛,减缓认知能力的衰退与老年痴呆症和其他神经精神疾病相关,使人更容易戒烟。

所有这些功能和更多,从肌肉收缩到调制的睡眠,注意,学习和memory-involve烟碱乙酰胆碱受体有不同的品种,确定他们的角色。

“基于位置和亚基组成,尼古丁乙酰胆碱受体有不同的功能,生物物理属性和药理特点,“说扎k . Hamouda BPharm,博士制药科学系的助理教授在德州农工大学药学院和神经科学和实验疗法在德州农工大学医学院。“我们试图开发药物来调节这些功能,但在更多的选择性比目前市场上。”

变得相对容易发展所谓的烟碱乙酰胆碱受体激动剂,它是一个结合并激活受体的化合物。年的研究都取得了相当不错的主意乙酰胆碱的结合位点的结构及其受体激动剂和一个受体激动剂应该是什么样子的。这种方法的问题是,受体激动剂结合位点在所有尼古丁乙酰胆碱受体是乙酰胆碱结合进化保守。因此,使用一个类似于乙酰胆碱受体激动剂激活多个烟碱乙酰胆碱受体类型和多重副作用很可能发生。

众所周知,尼古丁是一种很容易上瘾的物质,这就是为什么它是如此难以戒烟。尼古丁替代疗法以外的尼古丁贴片或口香糖等药物伐伦克林是唯一的烟碱受体激动剂,由美国食品和药物管理局批准,临床上可用的在美国。然而,阻碍了低成功率(22%的人,在最好的情况下,不吸烟一年后)和严重的副作用,如抑郁症和自杀的念头经常发生。这是因为在不同的尼古丁受体受体激动剂可用绑定。这些交互是好的,因为他们帮助别人戒烟,但其他人造成这些副作用。“如果我们可以替代尼古丁更有选择性和更安全的药物,不是让人上瘾,这将是伟大的,”Hamouda说。

Hamouda的方法是开发积极的变构调节器,增强acetylcholine-mediated效果的绑定网站不同于乙酰胆碱的结合位点。通过这种方式,它将提高,但不能取代,在大脑中乙酰胆碱。换句话说,它将有一个助推器影响受体,像一个工具,可以装在一个特定的地点在汽车和鼓励这个案例驱动的driver-acetylcholine更快。但是,与其他类型的药物实际上取代司机,这比喻的车永远不会移动,除非乙酰胆碱也充当司机。

“我们认为我们的方法会更安全,因为我们不会改变神经活动的模式,“Hamouda说。“相反,我们改变的程度,这样相同的信号,大脑神经活动设计现在在一个更高的水平。”However, it is much more difficult to develop a clinically relevant positive allosteric modulator. "We don't have a perfect 3-D structure of the human nicotinic receptors, nor do we know the number and location of allosteric binding sites," he added. "Thus, it is unfeasible to design positive allosteric modulators a priori."

为此,Hamouda和他的团队使用定点诱变代替特定的氨基酸残基在烟碱乙酰胆碱受体的结构。然后评估这些变化对烟碱受体的相互作用的影响和积极的变构调节器。在本周发表的研究生物化学杂志,使用这种方法计算分析,Hamouda和他的团队发现了一个新的积极的变构调节器结合位点是独特的一个小族群的烟碱乙酰胆碱受体。

“这项研究提供了结构信息,将使我们的使命找到药物,绑定到一个less-conserved烟碱受体更容易的一部分,”法拉Deba说,博士,博士后研究助理和该研究的合著者。现在球队有一个很好的起点和一个网站的目标,他们已经开始使用基于结构的药物设计建立新型化合物和联合Hamed Aly-Ismail BPharm,博士,一个合成化学家和药学院制药科学助理教授,合成这些化合物。

一个常常被忽视的属性的尼古丁是能够增强记忆力。事实上,失去大脑胆碱能神经元的数量,降低烟碱乙酰胆碱受体是第一批赤字阿尔茨海默病的特征。”我们正试图开发的药物会让剩下的受体更努力地工作,这应该有助于增强记忆的人理想的乙酰胆碱受体的水平,“Hamouda说。

第三个可能申请的药物作用于烟碱乙酰胆碱受体是减轻痛苦而避免滥用潜力与阿片类止痛药有关。“我们正在研究一种天然的anti-nociceptive影响特定的正面变构调制器烟碱乙酰胆碱受体在急性疼痛动物模型,”Deba说。“结果仍然是初步的但是非常有前途。”

“我们认为这种药物也可能帮助阿片类药物滥用,如果它确实可以治疗疼痛没有任何上瘾的特质,“Hamouda说。

“我是一个药剂师,我想开发药物来绑定到这些受体,“Hamouda补充道。“我们还没有;有很多,才能确切地理解这些化合物的体外和体内药理学,但我们比以往任何时候都接近这一目标。”