转移性乳腺癌细胞利用刺猬“妖魔化”温顺的邻居

科罗拉多大学癌症中心的一项研究今天发表在自然通讯表明转移性乳腺癌细胞向邻近细胞发出信号，从而允许其他固定细胞转移。这项工作精确定位了信号链中有希望的一个环节，当这个环节被打破时，就可以减少疾病的转移潜力。

这一发现发生在乳腺癌转移研究领域的一个重要争论的背景下，即是否乳腺癌细胞必须经历所谓的上皮-间质转化(EMT)才能转移。在EMT中，已分化为上皮组织(人体内四种特化组织之一)的细胞失去了这种分化，以恢复其特征和能力间充质细胞．间充质细胞的一种能力是能够从固定组织中存活下来，自由迁移到潜在的新的转移位点。

早期研究表明EMT与转移有关。随后的研究表明单个细胞事实上，不需要经过EMT才能转移(降低了旨在阻止这种转移的药物开发的兴趣)。然而，目前的研究表明，虽然单个细胞可能不需要经历EMT才能转移，但这些非EMT细胞可能必须从经历了EMT转移的细胞中接收信号，这一过程被论文称为“EMT和非EMT细胞之间的串扰，促进了转移。”

该论文还指出了这些信号允许其他锚定细胞转移的一个重要瓶颈:EMT细胞通过激活GLI转录因子向它们的非EMT邻居发出信号。当研究人员使用GLI1/2抑制剂GANT61治疗疾病模型时，非emt细胞再次受到转移限制。

“肿瘤不是一件事。存在异质性——多种癌细胞以多种不同的方式发挥作用。我们展示的是，在乳腺肿瘤中，经历过EMT的细胞，使它们更具侵略性和茎状分泌分子，影响周围细胞的行为，使这些细胞能够在转移的各个步骤中游走，并播下新的位点。我们的工作表明，除了这些经历了EMT的细胞外，可能是受这些EMT细胞影响的附近细胞能够转移，”Heide Ford博士、David F.和Margaret Turley Grohne基础/转化癌症研究主席、科罗拉多大学癌症中心基础研究副主任说。

EMT是由一种叫做转录因子影响细胞基因的表达。福特实验室和其他地方之前的研究表明，这些影响EMT的转录因子包括Twist1、Snail1和Six1。福特实验室已经证明，一些癌细胞能够上调这些转录因子，从而增加EMT的速率。在目前的研究中，福特实验室和第一作者Deepika Neelakantan将表达这些转录因子的EMT细胞引入到不表达这些转录因子的上皮性乳腺癌细胞的培养中。

福特说:“表达Snail1或Twist1的细胞通过Six1作用，增加了这些原本更固定的上皮性乳腺癌细胞的迁移和侵袭。”重要的是，即使添加了EMT细胞的生长材料，但没有细胞本身，也使上皮性乳腺癌细胞的培养更具侵袭性。

“并不是EMT细胞本身的存在创造了上皮细胞的侵袭性特征，”福特说。“这是由EMT细胞产生的分泌因子的存在。虽然很明显，这些EMT细胞的存在可能是组织中这些分泌因子的来源。”

换句话说，一些EMT细胞的“残留物”对非EMT细胞具有同样的转移潜能。

这项工作还显示了这种EMT“残留物”在非EMT上皮细胞中的作用。事实证明，这些分泌因子激活了被广泛研究的刺猬这种激活对增加上皮细胞的攻击性至关重要。

同样，一些乳腺癌细胞学会上调包括Snail1 Twist1和Six1在内的转录因子来促进EMT，从而获得转移能力。附近的上皮细胞识别由Snail1和Twist1分泌的因子，再次通过Six1发挥作用，因此也能够转移。这种信号通过hedgehog途径发生。对于福特实验室来说，问题变成了在hedgehog信号链的哪里调停，以阻止这些转录因子启动EMT。

这个问题也存在于一场重要的辩论中。刺猬信号已被证明在许多类型的癌症中很重要。然而，hedgehog抑制剂在临床试验中基本不成功。现在，在对转录因子如何与hedgehog途径相互作用促进EMT并最终转移有了更精确的了解之后，福特实验室希望能确切地发现hedgehog信号链的哪个位置是阻断信息流的最佳位置。

“导致这些因子分泌的条件在不同的环境下是不同的，但最终它们都通过介导hedgehog信号的主要转录因子，即Gli转录因子，”Ford说。“你可以尝试在任何点打破这个信号链，但我们表明，打破信号通路顶部的链可能不会有太大的影响- emt细胞可能仍然能够影响上皮细胞通过其他途径激活途径，以其他方式靶向Gli。但由于所有这些信号都通过Gli，下游抑制剂可能对治疗乳腺癌的转移性进展有效。”

这项研究的结果表明，hedgehog基因抑制剂缺乏疗效可能是由于通路通过不同的方式被激活——针对任何单一激活机制都可能不起作用，就像其他类型的癌症一样细胞在异质群体中可能能够以其他方式激活刺猬。但在这些激活方法的下游，hedgehog信号最终取决于Gli转录因子。本研究提示，抑制Gli转录因子点的hedgehog信号可能有助于阻止EMT转移，降低乳腺转移潜力癌症．