基于RNAi的抗癌治疗方法的发展

了解MiRNA与其特异性癌症基因目标之间的相互作用是识别新的治疗策略的持续努力。来自马来亚大学的研究人员进行了研究，研究了癌细胞中天然化合物和miRNA表达之间的关系。

肺，宫颈和乳腺癌仍然是全世界的主要健康问题。在马来西亚，肺癌是第三次常见的癌症被诊断为主要的男性。对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总体五年生存率小于15％，过去三十年来仍然在很大程度上保持不变。另一方面，乳腺癌是全世界女性中的最高癌症之一，而宫颈癌是乳腺癌和结肠直肠癌后的第三个最常见的癌症，以及整个一般人群中的第七个最常见的癌症。癌症的存活率差很可能是由于多种因素，包括晚期疾病呈现，缺乏用于早期检测的生物标志物和分子异质性。

癌症是一种遗传疾病，其特征在于正常的转化细胞到肿瘤状态。通过获取各种标志性能力使得允许细胞变成巨突发病，最终恶性肿瘤，这一进展能够实现这一进展。这些具有肿瘤生长和转移性传播的独特和互补能力包括癌症相关基因的突变，维持增殖信号传导，肿瘤促进炎症，侵袭和转移的激活，诱导血管生成，生长抑制剂的避免，避免免疫破坏，从而实现复制不朽，对细胞死亡的抵抗，细胞能量和基因组不稳定性。

MicroRNAS（miRNA）是一类进化守恒的小非编码RNA，其在转录后调节靶基因。假设单一miRNA能够平均调节高达100种不同的靶基因，并且这些miRNA中的每一个在各种生物过程中起重要作用，例如肿瘤内，细胞增殖和编程的细胞死亡癌细胞显示各种miRNA的扰动表达。因此，假设MiRNA的失调有助于癌症进展，并且miRNA表达可能能够预测癌症预后和/或对特定疗法的反应。

在我们的实验室中，我们调查了与癌细胞相关的各种现象，其中包括细胞凋亡。细胞凋亡，一种编程细胞死亡的形式，对于通过去除老化，自身免疫或受损细胞的多细胞生物的开发和维持是必不可少的。细胞存活和细胞死亡之间的平衡依赖于适当的凋亡信号传导，并且通过破坏促凋亡和抗凋亡蛋白之间的平衡，可以发生脱蛋白，降低的胱天蛋白酶功能和死亡受体的信号传导。研究表明，在NSCLC中，抗凋亡B细胞淋巴细胞XL（BCL-XL）的表达，B细胞淋巴细胞2（BCL-2）基因的主要原型是过表达的，并通过中和有助于细胞存活pro-凋亡bcl-2相关x蛋白（bax）和bcl-2相关死亡者（坏）。在我们的研究中，发现两种miRNA（miR-361-5p和miR-608）响应于NSCLC细胞中的Bcl-XL沉默，并且通过鉴定新的直接靶标测定细胞凋亡的分子机制。

我们也看过其他癌细胞表型，例如锚定独立的生长和抗氧套管。Anoikis是一种调节机制，在脱离细胞外基质时诱导细胞死亡。该过程确保细胞不会从原始位置分离并在身体的其他地方附加，导致不期望的增长。然而，癌细胞通常经常发生突变，以抵抗Anoikis，导致转移和收购更具侵略性的癌症表型。当癌细胞获得对Anoikis的抵抗力时，它们能够在血液流中存活，作为循环肿瘤细胞（CTC），使它们避免检测和治疗，并种子在身体其他地方的次级肿瘤。我们研究了Anoikis如何由mirna调节乳腺癌细胞并发现潜在的候选者，预测是肿瘤抑制因素，用于进一步研究。当这种miRNA过表达时，它能够在腔A和三重阴性乳腺癌细胞系中返回Anoikis敏感性。目前，我们正在进行额外的研究，以描绘该MiRNA功能的如何运作及其在体内模型中的效果。

除了调查细胞死亡在癌症中，我们还检查了在肿瘤后期后期发生的细胞事件。肺癌的症状直到疾病处于晚期阶段，其中原发性肿瘤细胞已经扩散到身体中的局部或远处部位。由于其具有系统性质和化学和放射疗法的系统性质和抵抗力，这种患有次级肿瘤的发展，称为转移，是近90％的癌症死亡。然而，外国环境中的肿瘤膨胀仅是新血管和血管生成的。需要新的船只以营养和氧气饲喂肿瘤。近年来，大量研究表明miRNA在调节癌症转移和血管生成方面的重要性。我们对MiRNA在肺癌转移和血管生成中的作用的调查显示，MiR-378促进细胞侵袭，而MiR-1827分别通过靶向RBX1，遍占蛋白蛋白和CRK1，衔接子蛋白质抑制细胞迁移。此外，MIR-378和MIR-1827都以相反的方式与介导血管生成的方式一起工作。

我们进行的另一种值得注意的调查是研究癌细胞中天然化合物与miRNA表达之间的关系。多年来，天然化合物已被用于癌症治疗，也可作为独立或佐剂来改善治疗效果。研究报道，与一些常规的抗癌剂相比，天然化合物具有较小的毒性并且能够靶向多种信号通路。此外，还表明，天然化合物可以改变miRNA表达，并且这些miRNA表达的改变随后会影响其抗癌活动。从野生姜阿尔卑西尼核肽中分离的1'-1'-乙酰氧基吡咯醇（ACA）是这种天然化合物的实例。据报道，MIR-210和MIR-629都据报道，在许多不同的癌症中，包括宫颈癌，表明这两个MIRNA在癌症中可能的致癌作用。我们的研究结果表明，MiR-210和MiR-629的下调通过降低宫颈癌细胞中的细胞增殖和增强细胞凋亡，分别通过靶向肿瘤抑制剂SMAD4和RSU1来介导的细胞增殖和增强凋亡。

虽然癌症经常通过化疗，放疗，手术或这些程序的组合治疗，但复发并不罕见。此外，由于毒性和化学疗法的抗性导致的治疗失败仍然是一个主要的临床问题。因此，存在持续识别新的治疗策略，这可能导致整体存活，无进展的存活率和反应率。希望这些研究的见解可以为我们提供更好的理解，在miRNA与其特定基因靶标之间的相互作用中，从而帮助我们描绘了抗辩生物的分子机制癌症药物反应，肿瘤传播（转移和血管生成），以及诱导细胞凋亡和Anoikis。该研究将提供一种用于反感基因治疗或miRNA过表达系统的平台，可以利用miRNA表达以抑制肿瘤内脉冲。