cox - 2抑制剂可能反向IDO1-mediated免疫抑制某些癌症
在临床前研究中,肿瘤consitutively表达蛋白质吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO1)回应cyclooxygenase-2 (cox - 2)抑制剂塞来昔布(西乐葆)和改善了某些子集的T细胞的渗透,使它们更容易应对anti-PD1疗法。
这项研究发表在癌症免疫学研究,美国癌症研究协会杂志》,由Benoit j . Van den Eynde,医学博士,博士,教授,路德维希癌症研究所de Duve研究所和catholique de鲁汶大学在布鲁塞尔,比利时。
“一个关键的挑战癌症免疫疗法是理解为什么有些病人应对免疫疗法,但很多人不这样做,”Van den Eynde说。“如果我们理解,我们只可以选择和治疗这些患者会从治疗中获益,但最重要的是,我们可以设计策略进行免疫治疗那些目前不回应。”
许多肿瘤使用IDO1作为盾牌来保护自己免疫攻击解释说,范Eynde。他们中的一些人开始构建和提高他们的盾牌当他们受到T细胞,这是被称为自适应抵抗。在这样的肿瘤,IDO1表达式与炎症和t细胞浸润有关。
然而,一些肿瘤产生IDO1(连续)和他们的盾牌准备起来从而提高免疫攻击之前。这类肿瘤完全保护,可以防止T细胞攻击通过禁用T细胞。“这是我们所说的内在阻力,或许可以解释为什么有些肿瘤“寒冷”意义,不渗透的T细胞,”Van den Eynde说。
“我们想了解一些肿瘤的分子机制表达IDO1结构上,”他补充道。
使用两个人类黑色素瘤细胞系,Van den Eynde和他的同事们第一次表明cox - 2及其产品、前列腺素E2 (PGE2)引起的组成型表达IDO1利用MAPK, PKC和PI3K信号通路。这些结果适用于人类其他的肿瘤细胞系,包括肺癌、卵巢癌,头部和颈部癌症细胞系。“这些数据提供了证据表明cox - 2驱动肿瘤导致免疫抑制IDO1组成型表达,”Van den Eynde指出。
接下来,他们表明,免疫缺陷小鼠与人类淋巴细胞重组和轴承人类卵巢肿瘤异种移植与本构IDO1表达对塞来昔布以及IDO1抑制剂,epacadostat。“我们观察到的结果与cox - 2抑制剂和IDO1抑制剂是相同的,这是一种意外,”Van den Eynde说。“这总是非常有用两个化合物作用于相同的途径有两个不同的行动模式:如果肿瘤开始抵制一种化合物,他们可能仍然敏感。”
1041年矿业的转录组数据不同的人类肿瘤细胞系Broad研究所的研究人员发现了一个相关性IDO1 cox - 2的表达和激活/ PGE2轴在多种癌症类型,包括胃癌、胰腺癌、肝癌和肺癌肉瘤。
“我们的研究提供了一个清楚的理由来测试,在诊所,anti-PD1免疫疗法和cox - 2抑制剂的组合,”Van den Eynde说。“这应该是简单的因为anti-PD1和cox - 2抑制剂已经批准临床使用在不同的上下文中。Initial analysis by the team indicated that about 10 to 50 percent of human tumors express IDO1 constitutively, depending on肿瘤类型。
