2017年7月25日

阐明肿瘤免疫治疗耐药的原因

在肿瘤免疫治疗中，人体自身的防御系统被激活来对抗肿瘤细胞。然而，对于大多数患者来说，肿瘤细胞对所使用的治疗方法产生了耐药性。苏黎世大学和苏黎世大学医院的研究人员现在在皮肤黑色素瘤中发现，一种表观遗传控制蛋白是产生这种耐药性的关键。

癌症是全球第二大常见死因。直到最近，转移性癌症患者的治愈机会癌症低，与此类癌症一样，手术切除各个器官的远处转移瘤或使用放射治疗进行局部治疗通常不成功。同样，化疗的使用也受到其毒副作用的限制。肿瘤免疫疗法已经使用了几年，某些转移性癌症患者对这种治疗表现出良好的反应。

这些免疫疗法，也被称为检查点抑制剂，允许人体自身的免疫系统更好地检测和摧毁癌细胞。问题是随着时间的推移，癌细胞会对触发的免疫反应产生抵抗力。现在，苏黎世大学和苏黎世大学医院的研究人员发现了一种在这种耐药性发展中起核心作用的机制。

免疫细胞检测不出耐药癌细胞

癌细胞通过下调这些特征来产生耐药性免疫细胞用于检测癌细胞。这包括通过所谓的MHC I类分子来呈递肿瘤抗原。这些分子将肿瘤特异性肽呈现在癌细胞表面，使免疫细胞，特别是T细胞能够看到它们。此外，癌细胞产生特定的免疫分子并触发免疫抑制过程。这些变化的相互作用使得免疫细胞几乎看不见癌细胞，因此免疫治疗变得无效。“到目前为止，这些变化的潜在机制在很大程度上还不为人所知，”苏黎世大学(University of Zurich)解剖学教授卢卡斯·索默(Lukas Sommer)说。

通过抑制表观遗传控制蛋白提高抗肿瘤效果

由苏黎世大学医院免疫学系主任Onur Boyman领导的研究小组现在发现，表观遗传控制蛋白Ezh2在癌细胞产生这种耐药性的过程中起着核心作用。利用动物模型，研究人员已经证明，在使用检查点抑制剂或免疫刺激白介素-2疗法治疗恶性皮肤黑色素瘤时，肿瘤体积最初会缩小。

然而，随着时间的推移，皮肤癌细胞产生了更多的Ezh2。结果，抗原呈递MHC I类分子和皮肤黑色素瘤特异性抗原被抑制，同时抑制免疫抑制模块的活性细胞增加了。皮肤癌症细胞因此对免疫系统来说几乎是隐形的，并重新开始以不受控制的方式繁殖。Onur Boyman说:“一旦我们用药理学抑制剂阻断了表观遗传调控因子Ezh2的活性，免疫疗法的疗效就得到了改善。”“肿瘤块明显缩小肿瘤自由生存期延长了。”