阿尔茨海默症的风险与大脑免疫细胞的能量短缺有关

在TREM2基因中有特定突变的人患阿尔茨海默病的可能性是携带该基因更常见变异的人的三倍。但直到现在，科学家们还没有解释这种联系。

华盛顿大学圣路易斯医学院在小鼠身上进行的一项新研究表明，TREM2的高风险突变会导致小鼠体内能量不足细胞清除大脑中的碎片。当这些细胞处于空状态时，它们就无法保护神经元免受有害斑块的侵害，而随着人们年龄的增长，有害斑块往往会在大脑中聚集。

“每个人都有一些斑块，但这些细胞的活性会影响斑块的损害程度，”资深作者Marco Colonna医学博士和病理学教授Robert Rock Belliveau医学博士说。“所以如果这些细胞功能障碍，神经退行性变的过程就会加速。如果细胞功能更强，就可以延缓这一过程。”

研究结果表明，激活大脑的“清理小组”(由一种被称为小胶质细胞的免疫细胞组成)可以减少神经损伤，预防阿尔茨海默氏症患者的记忆丧失和混乱。

这项研究发表在8月10日的杂志上细胞．

淀粉样蛋白是一种粘稠的蛋白质，是神经元正常运作时释放的副产品。如果迅速清除，这种蛋白质是无害的，但当它开始形成斑块时，就会损伤附近的神经元。

Colonna和同事之前已经展示过正常的小胶质细胞包围并包围斑块，控制损伤区域。然而，来自缺乏TREM2的小鼠的小胶质细胞允许斑块扩散并更广泛地损伤神经元。

为了找出携带某些TREM2变体的小胶质细胞不能发挥作用的原因，Colonna，博士后研究员Tyler Ulland博士，MD/博士生Wilbur Song和他们的同事研究了遗传上易发育的小鼠的小胶质细胞淀粉样斑块并且缺乏TREM2。

当他们在显微镜下观察小胶质细胞时，他们看到小胶质细胞正在消化和回收它们自己的蛋白质，这是它们能量储存不足的迹象。

在David Holtzman医学博士、Andrew B.和Gretchen P. Jones教授以及神经病学系主任的帮助下，研究人员还研究了死于阿尔茨海默病并携带高风险TREM2突变的人的小胶质细胞。这些细胞也一直在吞食自己的蛋白质。

研究人员推断，如果TREM2缺乏导致能量短缺，那么为小胶质细胞提供额外的能量来源可能会恢复它们的工作能力。研究人员给小鼠小胶质细胞一种能量丰富的化合物，称为环肌酸，小胶质细胞再次包围淀粉样斑块。

为了弄清楚这种化合物是否能减少对活体大脑的损伤，研究人员给缺乏TREM2的小鼠喂环肌酸或安慰剂6个月。在喂食环肌酸的小鼠的大脑中，斑块周围的小胶质细胞和神经元显示出明显较少的损伤。

“如果你补充微胶质细胞的代谢能力，你可以减少很多损伤，”Ulland说。“这表明，小胶质细胞需要在游戏中应对对大脑的威胁神经元．"

环肌酸和它的兄弟肌酸被作为增强肌肉的膳食补充剂出售。然而，这些化合物与心脏病、肾脏疾病和代谢问题有关。研究人员已经开始评估其他化合物，这些化合物可以支持能量代谢，而不会产生环肌酸的危险副作用。

身为医学教授的科隆纳说:“我们强烈建议不要去商店为父母或祖父母购买环肌酸。”“服用环肌酸，尤其是长期服用，会带来真实而严重的风险。”

TREM2是与微神经胶质细胞功能相关的十几个基因之一，这些基因会增加患阿尔茨海默氏症的风险，这表明功能齐全的小神经胶质细胞在大脑防御这种疾病方面发挥着重要作用。

Colonna说:“我们现在正试图找出是否有可能过度激活小胶质细胞，使它们具有比正常情况下更好的功能。”“如果你只能恢复正常的功能，那么小胶质细胞治疗将只对那些有小胶质细胞缺陷的人有用。但如果你能激活小神经胶质细胞，那么这种疗法可能对每个人都有用。这是一种有趣的可能性。”