研究提示心脏纤维化的实验性疗法

研究人员报告了令人鼓舞的临床前结果，他们寻求难以捉摸的治疗策略，以修复心脏损伤后受损和功能不良的心脏组织——描述了一种实验性的心衰分子治疗。

在8月22日的研究中美国心脏病学会杂志辛辛那提儿童心脏研究所(Cincinnati Children’s Heart Institute)的研究人员抑制了一种有助于调节心脏对肾上腺素反应的蛋白质。减轻了人小鼠模型的疾病过程心脏衰竭,在心肌细胞从正在接受修复性手术的心力衰竭患者中分离出来。

实验方法主要关注蛋白质Gβγ和GRK2的作用，它们参与肾上腺素刺激激活的信号通路。研究作者称，肾上腺素能系统在维持正常心脏功能方面起着重要作用。他们的数据显示，对该系统的长期过度刺激(发生在心脏病发作后)会导致心脏肥大——一种心脏的增厚和增大心肌．它还会导致纤维化，形成疤痕组织。

在一个小鼠模型研究人员用一种叫做加加仑素的实验性小分子抑制剂阻断了Gβγ-GRK2分子信号传递。当在最初心脏损伤一周后开始治疗时，它保留了心脏功能，减少了组织瘢痕和扩大——基本上挽救了心脏衰竭的动物。作者还报告说，在一种新的转基因小鼠模型中，GRK2从心脏的一种特定细胞类型——心脏成纤维细胞中去除，也有类似的保护水平。

遗憾的是，目前基本上没有针对这些破坏组织的心脏成纤维细胞的有效临床干预措施。这项工作可能会提供证据，改变我们对治疗心力衰竭的看法，”高级研究员、心脏研究所转化科学主任Burns Blaxall博士说。“我们的研究不仅在临床相关小鼠模型中确定了药理学和成纤维细胞特异性Gβγ-GRK2抑制的心脏保护特性，我们还表明抑制减少了人类心力衰竭心脏成纤维细胞的激活。这是造成心脏组织瘢痕的关键细胞类型。”

儿童及成人先天性

心肌疾病在儿童和成人人群中都是常见病，Blaxall小组的研究表明，许多疾病与心脏组织纤维化有关。成人先天性心脏病也是辛辛那提儿童医院的临床医生和研究人员日益关注的问题，他们正在为儿童心脏病患者的成年人开发新的临床和研究策略。

尽管目前的研究在临床前的发现很有希望，但作者强调，现在说这些数据是否会转化为对人类心力衰竭患者有益的临床治疗还为时尚早。然而，这些数据确实为开发具有治疗潜力的新药物化合物打开了大门。

Blaxall和他的同事多年来一直致力于寻找临床相关线索，以解决缺乏有效药物的问题。2006年，他所在的研究小组发表了一项研究成果(《心力衰竭杂志》)，该研究发现，在来自英国的心脏细胞中GRK2水平升高心力衰竭患者．这项研究让许多不同的研究团队开始探索Gβγ的靶向抑制及其与GRK2的相互作用是否可能与治疗相关。

此后，Blaxall的团队发表了大量的研究，测试实验研究复方加胆碱(一种Gβγ-GRK2抑制剂)在各种动物心力衰竭模型中的治疗效果。总的来说，这些先前的研究表明该化合物在治疗心功能障碍和纤维化方面有很大的前景。在目前的研究之前，负责减少纤维化的细胞过程仍然是未知的——这是开发潜在新药所需的重要知识。

临床结果

在目前的研究中，研究人员首先通过在GRK2表达未改变的对照组小鼠心脏损伤后一周给药来测试复方加列林。在最初的心脏损伤4周后，对照组小鼠显示出明显的纤维化和心功能障碍的迹象，尽管用加仑素靶向抑制Gβγ-GRK2为动物提供了实质性的心功能保护。这包括保留心肌的收缩能力和减少心肌组织内的纤维化。

在第二组小鼠中，Blaxall团队在心脏损伤后不久从心肌细胞(心脏的收缩/功能细胞)中从基因上去除GRK2蛋白。研究作者指出，在受伤后将GRK2从心肌细胞中特异性去除的小鼠中，加胆素治疗显示出对动物心脏功能的显著保护。他们说，这表明该药在心肌细胞之外还有潜在的保护作用。

在第三组小鼠中，GRK2的表达在心脏成纤维细胞损伤后被消除。这些动物保持了几乎正常的心脏功能，并在射血分数(心脏肌肉泵血的力度)方面显示出显著改善，而没有进一步的胆碱治疗提供心脏保护。

研究人员认为抑制Gβγ-GRK2的好处是减少了病理激活心脏成纤维细胞以及随后受损心脏组织纤维化的减少。总的来说，这些发现表明，观察到的改善心损伤后的收缩性能可能是纤维化负担全面减少的结果。

下一个步骤

在他们继续研究的过程中，作者们正在与其他机构的合作者合作，开发一种药理化合物，这种化合物的作用方式与加仑碱大致相同，而且在动物试验和(最终)患者中也很安全。

此外，由于目前研究中测试的治疗方法可能针对影响纤维化的分子途径，研究人员计划将他们的发现扩展到其他组织的纤维化重塑研究，如肺、肝和肾。

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