稳定TREM2 -对抗阿尔茨海默病的潜在策略

髓系细胞2 (TREM2)上表达的一种被称为触发受体的基因与许多神经退行性疾病有关，如阿尔茨海默病、额颞叶变性、帕金森病和纳苏-哈古拉病。最近，该基因的一种罕见突变已被证明会增加患阿尔茨海默病的风险。

两个独立的研究小组现在已经揭示了这种突变背后的分子机制。他们的研究今天发表在分子医学，揭示了TREM2在正常脑功能中的作用，并为阿尔茨海默病的治疗提出了一个新的治疗靶点。

阿尔茨海默病和其他疾病一样神经退行性疾病其特征是大脑中特定蛋白质聚集物的积累。大脑免疫专门化细胞被称为小神经胶质细胞努力通过吞噬有毒物质来对抗这一过程。但随着大脑年龄的增长，小胶质细胞最终会失去作用，无法清除所有有害物质。

TREM2对小胶质细胞有活性，使它们能够执行保护功能。这种蛋白质横跨小胶质细胞的细胞膜，并利用其外部区域来检测与有毒蛋白质聚集物相关的死亡细胞或脂质。随后，TREM2被切成两半。外部部分从蛋白质中脱落并释放，而其余部分仍然存在于蛋白质中细胞膜是退化。为了更好地理解TREM2的功能，这两个研究小组对其解理进行了深入研究。他们是由德国慕尼黑神经退行性疾病中心(Ludwig-Maximilians-Universität)的Christian Haass和英国剑桥阿斯利康IMED神经科学小组的Damian Crowther以及多伦多大学Tanz神经退行性疾病研究中心和英国剑桥大学剑桥医学研究所的同事们领导的。bob88体育平台登录

使用不同的技术方法，两组人首先确定了蛋白质脱落的确切位置，并发现它位于氨基酸157。氨基酸157并非未知。直到最近，来自中国的研究人员才发现，在这个确切位置上的一种被称为p.H157Y的突变会增加患阿尔茨海默病的风险。综上所述，这些观察结果表明，在p.H157突变体中，蛋白质切割被扰乱，而这种改变促进了疾病的发展。

下一步，Haass和Crowther的小组更仔细地研究了phh157y突变蛋白的生化特性。他们发现突变的蛋白质比健康的蛋白质分裂得更快。“我们的研究结果提供了详细的分子机制这是如何罕见的基因突变改变TREM2的功能，从而促进阿尔茨海默病的进展，”克劳瑟说。

而大多数TREM2突变影响蛋白质的产生，phh157y背后的机制有些不同。phh157y突变允许蛋白质被正确制造并运输到小胶质细胞表面，但随后它被太快切割。“最终的结果是一样的。在这两种情况下，全长的TREM都太少了蛋白质在小胶质细胞上，”哈斯说。“这表明，通过使TREM2不易裂解来稳定它，可能是一种可行的治疗策略。”