两步过程导致细胞永生化细胞和癌症

突变,帮助使细胞永生对肿瘤的发展至关重要,但是新的研究的加州大学伯克利分校表明,成为不朽的比原来预想的是一个更复杂的过程。

不灭的关键酶端粒酶染色体,使健康细胞分裂频繁。端粒酶延长帽,或者,染色体两端的,穿在每个细胞分裂。

当端粒太短,双刃结束彼此坚持,当细胞分裂时,在大多数情况下杀死细胞。端粒酶的发现及其在补充作用限制染色体的末端,由伊丽莎白·布莱克本和卡罗尔•在加州大学伯克利分校和哈佛大学约翰·绍斯塔克在1980年代,他们赢得了2009年诺贝尔生理学或医学奖。

因为随着细胞的年龄的增长,端粒会变短,科学家们认为癌症细胞——从来没有年龄——成为端粒酶在细胞的无限增殖通过打开生产通常不生产它,让这些细胞保持端粒长下去。估计有90%的恶性肿瘤用端粒酶来达到永生,以及各种提出癌症疗法关注拒绝端粒酶在肿瘤的生产。

这项新研究,研究了不灭的过程使用genome-engineered文化并追踪皮肤细胞,这些细胞从摩尔变成恶性黑色素瘤进展,表明端粒酶在癌症中扮演一个更复杂的的角色。

“我们的研究结果对如何思考最早产生影响流程驱动癌症和端粒酶作为治疗目标。这也意味着所扮演的角色端粒生物学在癌症发展的早期步骤大大被低估了,”加州大学伯克利分校的Dirk Hockemeyer资深作者说的分子和细胞生物学助理教授。“很可能我们发现黑色素瘤也适用于其他类型的癌症,这将保证人们更仔细地看看早期的端粒缩短的角色作为癌症的肿瘤抑制机制。”

结果将在网上公布8月17日作为“第一个版本”出版的杂志科学。

从痣到癌症

Hockemeyer和他的加州大学伯克利分校的同事们合作dermatopathologistBoris Bastian加州大学旧金山分校和他的同事们发现,不减是一个两步的过程,最初由一个突变,端粒酶,但在一个非常低的水平。在一个突变启动子上游的一个区域端粒酶基因——被称为叔调节端粒酶生产多少。四年前,研究人员报道,约70%的恶性黑素瘤叔子的相同的突变。

叔子突变不产生足够的端粒酶使不灭癌前期细胞,但延迟正常细胞老化,Hockemeyer说,允许更多的时间更多的变化,使端粒酶。他怀疑端粒酶水平足以延长端粒的最短,但不是都长,保持健康。

如果电池不能出现端粒酶,也未能使不朽,并最终死于短染色体端粒,因为细胞分裂时粘在一起,然后粉碎。与叔细胞启动子突变更容易调控的端粒酶,它允许他们继续增长,尽管很短的端粒。

Hockemeyer说,端粒酶水平边缘,导致一些无保护染色体末端在幸存的突变细胞,这可能导致突变并进一步燃料肿瘤形成。

“在我们的论文之前,人们可以认为收购这一突变叔子足以使一个细胞;当这种情况发生时,任何时候,端粒缩短的方程,”Hockemeyer说。“我们正在显示叔立即启动子突变并不足以阻止端粒缩短。”

目前尚不清楚,然而,导致最终的上调使细胞的端粒酶。Hockemeyer说,不太可能是另一个突变,而是表观遗传变化影响端粒酶基因的表达,或改变转录因子或其他调控蛋白的表达,结合端粒酶基因的启动子上游。

“尽管如此,我们有证据表明,第二步已经发生,第二步是由或发生一次,端粒是非常短,当端粒功能失调和开车基因组不稳定,”他说。

回想起来,而不是一个惊喜

尽管大多数癌症似乎需要端粒酶成为不朽的,只有一些10到20%的癌症是已知的单核苷酸变化启动子上游的端粒酶基因。然而,这些包括大约70%的黑色素瘤和50%的肝脏和膀胱癌。

Hockemeyer说的证据支持这个理论叔端粒酶表达启动子突变上调一直是矛盾的:癌症细胞往往有染色体端粒较短,但有较高的端粒酶,将产生更长的端粒。

根据新的理论,癌前细胞的端粒很短因为端粒酶是打开足够维持而不是延长端粒。

“我们的纸相矛盾的信息携带这些突变的癌症,”Hockemeyer说。

最近还发现解决另一个违反直觉的发现:人们较短的端粒抗黑色素瘤。他说,原因是,如果叔启动子突变产生推动癌前病变,鼹鼠或痣,黑色素瘤,可能性更大的人端粒较短,细胞会死之前让端粒酶使细胞。

这项研究还涉及工程叔子的突变细胞从人类多能干细胞分化细胞和发展后对细胞永生。结果是相同的发展在人类皮肤损伤从患者获得加州大学旧金山分校的海伦Diller家庭综合癌症中心和检查在临床癌症基因组学实验室,巴斯蒂安·指导。