身体自身对肌萎缩性侧索硬化症的防御实际上在后期推动了疾病的发展
哥伦比亚大学的科学家们发现，人体对肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的一种天然防御——一种被称为自噬的细胞“清理过程”——在早期抑制了疾病的发展，但在后期加速了疾病通过脊髓的致命传播。这些在小鼠身上的发现为了解ALS的早期阶段提供了一扇窗，也为了解其复杂性提供了新的见解，即自噬在其发展过程中所扮演的不同角色。此外，这项研究还可以帮助科学家寻找方法，在患者逐渐丧失行动、语言和生命的毁灭性症状出现之前，发现甚至治疗这种疾病。
这项研究将于本周发表在美国国家科学院院刊．
“治疗肌萎缩性侧索硬化症的最大障碍之一是，它的发展是动态的，涉及许多不同的细胞类型和机制，所以在一个阶段治疗它疾病可能会在不同的阶段产生非常不同的、潜在的有害的后果，”哥伦比亚大学莫蒂默·b·祖克曼脑脑行为研究所的首席研究员、该研究的资深作者汤姆·马尼亚提斯博士说。“在这里，我们已经确定了一个细胞过程，它可能在疾病的最开始发挥核心作用，这可能为在ALS有机会在体内站稳脚跟之前阻止它的治疗打开了大门。”
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)又称葛雷克氏症(Lou Gehrig’s disease)，是一种中枢神经系统的致命疾病，目前没有有效的治疗方法。它首先攻击运动神经元，这是一种引导肌肉运动的神经细胞。随着运动神经元的死亡，疾病会扩散到脊髓中的其他类型的细胞。随着时间的推移，患者逐渐失去行动、说话甚至自主呼吸的能力。在几乎所有情况下，患者在确诊后的五年内就会死于ALS。
然而，尽管缺乏有效的治疗方法，在揭示肌萎缩性侧索硬化症的一些潜在机制方面已经取得了很大进展。例如，研究表明，所有ALS患者的一个共同特征是运动神经元内蛋白质团块的异常积累或聚集。这种积累启动了自噬，这是一个关键的细胞过程，在这个过程中，蛋白质团块以及细胞的其他受损部分被分解和清除。此外，由哥伦比亚大学遗传学家David Goldstein博士领导的最近的肌萎缩性侧索硬化症研究显示，驱动自噬的基因突变可能导致肌萎缩性侧索硬化症。
为了更精确地探索自噬在肌萎缩性侧索硬化症中的作用，Maniatis博士和他的团队开发了两组不同的肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型。第一组人经过基因改造，模仿了肌萎缩侧索硬化症的症状，但在其他方面都很正常。第二组与第一组相同，但有一个显著的区别:他们运动神经元中的自噬被抑制了。然后，研究人员比较了这两组患者的病情发展情况。他们观察到的差异是出乎意料的。他们发现，在没有自噬的情况下，第二组小鼠的肌萎缩性侧索硬化症症状在疾病早期进展更快，但之后疾病的传播速度变慢。值得注意的是，自噬被抑制的小鼠比第一组ALS小鼠活得更长。
曼尼提斯博士说:“这强烈表明，尽管自噬最初可能通过抑制蛋白质聚集来延缓疾病，但它最终会加速ALS及其破坏性症状向脊髓其他部分的传播。”曼尼提斯博士还指导哥伦比亚大学精准医学计划，是哥伦比亚大学医学中心的Isidore S. Edelman教授和生物化学和分子生物物理学主席。
作者认为，当自噬完好无损时，运动神经元周围的其他细胞类型就会发生炎症反应，这种反应很快就会扩散到整个大脑脊髓，并有助于ALS的发展。然而，在没有自噬的情况下，这种扩散发生得更慢。他们推测，这可能是由于释放了可以避免死亡的致病蛋白质聚集物运动神经元在正常的自噬过程中在没有自噬的情况下，这种扩散可能会减弱。
自噬是由体内每个细胞中协同工作的许多基因控制的，因此马尼亚提斯博士和他的团队现在正在研究这些基因突变的影响疾病进展在他们的ALS小鼠模型中
“当肌萎缩性侧索硬化症的症状明显时，这种疾病已经发展了很久，所以药物不太可能起作用，除非我们能更早地诊断出肌萎缩性侧索硬化症，这将有助于了解突变是如何发生的自噬基因导致肌萎缩性侧索硬化症，并影响疾病的进展，”Maniatis博士说。“如果我们能找到治疗疾病早期阶段的方法，而不是在疾病完全爆发后试图阻止它，就有可能开发出更有效的疗法。”
