黑色素瘤细胞会重组以抵抗药物治疗

2014年，新组合治疗转移性黑素瘤患者的疗法达到市场，帮助延长了这种侵略性疾病的生活。然而，遗憾的是，经过几个月的治疗后，几乎所有患者都会在方面最终复发。

本周发布的一项研究自然由宾夕法尼亚大学和Wistar Institute的科学家领导，揭示了为什么这些复发发生。而组合疗法阻止了校长通路这种癌细胞用于燃料的生长，细胞来绕过这块封锁，就像绕道路线上的车辆一样，利用额外的途径继续生长和扩散。

“肿瘤细胞是聪明的，”魏国，关于研究和宾夕法尼亚艺术学院生物学教授的联合通讯作者说。“一旦他们阻止了第一个途径，那么其他途径可以被激活，导致更具侵略性的疾病。”

这些由PAK酶家族控制的平行通路为黑色素瘤治疗提供了吸引人的新靶点。

“我们的发现提供了一种可能的侧击策略，以抵消黑素瘤细胞重新连接其信号网络的能力，”共同研究作者米恩哈德·赫林说，他是黑素瘤研究卡斯帕·威斯塔教授和威斯塔研究所黑素瘤研究中心主任。“当癌症变得更聪明时，我们必须采取更聪明的行动。”

郭和赫琳与共同通讯作者徐晓伟(音译)合作完成了这项工作，徐晓伟是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的病理学、实验室医学和皮肤病学教授。论文的主要作者是宾夕法尼亚大学的卢赫哲、刘书静和威斯塔大学的张高。

大约一半的黑色素瘤可归因于Caled BRAF的基因中的突变。当突变时，BRAF是一种在称为MAPK / ERK途径的信号传导级联中起作用的酶变得过度活跃并导致增加细胞生长，癌症的标志。因此，已开发出药物以抑制BRAF。这些疗法均谦虚地成功，但有些患者未能完全响应，那些确实不可避免地造成抵抗的人。

为了使BRAF抑制剂的影响，最近开发了一种新的药物，阻止了在BRAF / MEK下游的酶。将BRAF抑制剂与MEK抑制剂配对给予迄今为止其最佳治疗方案之一的先进黑色素瘤。但像Braf-Inbitors一样，有效性一直是短暂的。

几年前，郭和他的博士后研究员陆博士在细胞培养实验中发现，耐药黑色素瘤细胞比亲本菌株更具侵略性。为了揭示这种耐药性是如何发生的，Guo和Lu与Xu、Herlyn及其同事一起研究了BRAF抑制剂治疗或BRAF/MEK抑制剂联合治疗前后黑色素瘤患者的细胞系和肿瘤活检。正如其他研究小组之前所显示的，他们发现单独使用BRAF抑制剂似乎可以重新激活ERK，而ERK在MAPK通路中是BRAF的下游。

但在许多细胞系和患者样本中，对组合治疗的抗性产生了抗性，研究人员观察到发生不同的事情。ERK没有重新激活。相反，他们发现被酶Pak控制的并行途径被激励。

“我们发现不仅在许多患者中激活了Pak，而且还有Pak的下游目标，”郭说。

用PAK抑制剂治疗对联合治疗有耐药性的细胞会降低它们的生长能力。当研究人员做了相反的事情，打开PAK蛋白转移性黑色素瘤细胞系，他们发现了细胞变得更耐受MAPK途径的抑制剂。

研究人员发现，Pak蛋白质允许黑色素瘤通过它们对少数不同途径的作用，令人鼓舞的细胞周期进展和抑制细胞凋亡，一种细胞死亡的形式。

有趣的是，癌症研究人员以前试图阻止PAK作为过去的抗旋风策略，只发现它似乎并没有做任何事情来阻止黑色素瘤进展。

“只有当ERK途径被禁止时，似乎只是帕克变得”醒着“，”郭说。“那么你可以应用pak抑制剂并看到效果。”

“我们的发现可能指导针对PAKs的新药开发，”Xu说。

展望未来，Penn-Wistar团队认为承诺将PAK作为靶向黑色素瘤肿瘤的额外工具。它们正在跟进PAK下游的一些并行路径，以确定它们是如何运作的，并且还将研究追求免疫治疗方法黑素瘤治疗。

---

---