为了改善黑色素瘤的治疗，研究人员希望阻止“自我反应性”免疫细胞的缺失

北卡罗来纳大学莱因伯格综合癌症中心的研究人员正在利用他们对一种罕见的遗传性自身免疫性疾病的了解，来改变人体对黑色素瘤的防御能力。

在江森自控的洞察力在美国，研究人员报告了一种潜在的新战斗方式黑素瘤通过阻断免疫系统的一个制衡机制。将他们的策略与现有的免疫疗法相结合，通过释放“刹车”来发挥作用免疫细胞他们发现它们可以缩小黑色素瘤，并延长黑色素瘤临床前模型的生存期。

该研究的资深作者Maureen Su医学博士说:“我们有一种叫做t细胞的免疫细胞，它非常擅长杀死癌细胞，但也有一种抑制系统可以防止自身免疫。”Maureen Su医学博士是北卡罗来纳大学Lineberger成员，北卡罗来纳大学医学院儿科内分泌科副教授。“我们已经找到了一种方法来摆脱它们的抑制，这样它们就可以对抗癌细胞。”

美国癌症协会估计，今年美国将诊断出87,000多例黑色素瘤病例。黑色素瘤只占皮肤癌的1%左右，但它导致了绝大多数皮肤癌死亡。

基于对自身免疫性多内分泌病1型的深入研究，研究人员正在开发一种潜在的新的黑色素瘤免疫治疗策略，这是一种罕见的遗传性疾病，t细胞攻击健康的细胞和组织。患有这种疾病的人会患上白癜风，在这种情况下，他们的t细胞会攻击并杀死被称为黑素细胞的产生颜色的皮肤细胞，导致皮肤失去颜色。研究人员问:如果黑色素瘤细胞是黑素细胞的后代，那些通常被阻止攻击黑素细胞的t细胞是否会在一定程度上被激活来杀死黑素瘤?

自身免疫调节基因(Aire)发生突变的人无法破坏“自我反应”的t细胞。因此，这些“自我反应性”T细胞在一个叫做胸腺的器官中存活下来，胸腺是T细胞成熟的中央免疫器官，并攻击健康的细胞和组织，包括黑素细胞。

“大多数t细胞会去对抗真菌、细菌和病毒等坏东西，”苏说。“但这些t细胞中有一小部分偶然可以识别出‘自我’细胞。缺少Aire基因的人缺乏删除自我反应t细胞的能力。但我们意识到，虽然它们容易患上自身免疫疾病，但它们可能也很擅长对抗癌症。”

为了阻止Aire并阻止免疫系统杀死可能识别黑色素瘤的t细胞，研究人员在小鼠身上测试了一种抗rankl抗体的化合物。他们研究了这种治疗与ipilimumab(一种美国食品和药物管理局批准的免疫疗法)联合使用的效果。Ipilimumab的工作原理是释放t细胞的刹车，这样它们就可以攻击肿瘤。然而，并非所有患者对这些药物都有反应。研究人员认为，与空气阻断化合物一起，它们可以让更多的t细胞存活下来，这样它们就可以继续攻击黑色素瘤。

他们确定，伊匹单抗提高了基因突变导致Aire部分丧失的小鼠的存活率。此外，联合抗rankl抗体与伊匹单抗产生协同效应，有助于延长生存期。

为了研究阻断Aire是否与ipilimumab在人类中具有协同作用，研究人员从具有Aire基因自然遗传变异的人群中提取了一项研究，该基因已知使Aire蛋白不稳定，因此在正常细胞中寿命很短。一项研究发现，在79名之前接受过伊匹单抗治疗转移性黑色素瘤的患者中，有6人存在这些变异，无进展生存的可能性更高。然而，由于这些自然发生的多态性的发生率总体上低于10%，研究人员认为使用抗rankl抗体可以使他们在更多的患者中产生相同的效果。

临床上已经有一种RANKL抑制剂，但denosumab被批准用于不同的适应症-骨质疏松症。UNC Lineberger的研究人员正计划启动一项由研究者发起的临床试验，以评估denosumab联合检查点抑制剂pembrolizumab在治疗晚期黑色素瘤患者方面是否比单独使用pembrolizumab更有效。

“单药派姆单抗的客观总有效率高达35%，但为什么不应该有更多的患者有反应呢?”北卡罗来纳大学莱因伯格分校的Stergios Moschos医学博士说，他是北卡罗来纳大学医学院血液学/肿瘤学系的副教授，也是该研究的合著者。“联合检查点抑制剂治疗，如ipilimumab-nivolumab，产生了更高的有效率，但它们可能有严重的副作用。所以每个人都在试图弄清楚:有没有其他方法可以让这些治疗更安全、更有效?”