阿尔茨海默氏症基因带来的风险和好处

科学家们深入到阿尔茨海默病的分子根源遇到一个好消息和坏消息的场景。主要参与者是一个基因称为TREM2,突变可以大大增加一个人的疾病的风险。坏消息是,在疾病的早期阶段,高风险TREM2变体可以使免疫系统保护大脑免受β淀粉样蛋白的能力,一个关键的蛋白质与阿尔茨海默氏症有关。

好消息,然而,根据圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员,是晚些时候疾病,当大脑到处都是有毒的缠结的另一个阿尔茨海默氏症的蛋白质称为τ,TREM2蛋白的缺失似乎保护大脑免受伤害。没有TREM2遭受更少的脑损伤的小鼠比。

这些发现可能使目标TREM2蛋白作为一种预防或治疗毁灭性的神经退行性疾病更复杂,并建议,医生可能希望激活TREM2早期疾病和夯实下来后。

“人们在阿尔茨海默氏症领域已经尝试开发方法目标TREM2,”资深作者David Holtzman说,医学博士,教授Andrew b和格雷琴·琼斯和神经学部门的负责人。“现在我们有这个数据,问题是,“一个真正想做什么?刺激或抑制它?’”

这项研究在线发表10月9日的一周美国国家科学院院刊》上。

β淀粉样蛋白斑块开始形成老年痴呆症患者的大脑中年前记忆丧失和混乱的特征症状出现。斑块本身似乎做最小的损害,许多老年人仍然精神急剧尽管丰富的斑块,但他们的存在的风险提出了发展τ缠结,破坏的真正引擎。大脑开始死的地区专门τ缠结。

在大脑中,蛋白质TREM2只存在于免疫细胞称为小胶质细胞。Holtzman以及马可报摊,医学博士罗伯特摇滚Belliveau,医学博士,病理学和免疫学教授和其他人已经表明,当TREM2缺席,免疫细胞不能产生所需的能量限制的传播β淀粉样蛋白斑块。

知道τ也在阿尔茨海默氏症的发展中扮演着重要角色,Holtzman,研究生谢丽尔Leyns和詹森•乌尔里希博士,神经病学助理教授,决定调查的影响TREM2τ。

研究人员转向转基因老鼠携带一种变异的人类τ容易形成有毒的缠结。他们剪掉了TREM2基因的老鼠,这样所有的老鼠发达τ缠结,但只有其中一些还TREM2小胶质细胞的蛋白质。

在9个月大的时候,老鼠的大脑与τ缠结和TREM2明显减少,特别是在地区重要的记忆。没有TREM2大大减少损伤的老鼠。

令他们吃惊的是,研究人员发现没有显著差异的τ缠结的两组老鼠。相反,关键的区别似乎躺在他们的免疫细胞如何回应τ缠结。小胶质细胞在小鼠TREM2活跃,释放化合物,在某些情况下帮助对抗疾病,但在这种情况下主要是受伤和邻近的神经元死亡。小胶质细胞的小鼠没有TREM2更活跃,及其神经元相对幸免。

“一旦我们开始看到小胶质激活的差异时,我们开始明白这种伤害不与τ聚合一定,但与免疫系统对聚合的反应,“Leyns说,这项研究的作者co-first。

研究结果表明,相同的免疫细胞可以参与预防和促进神经损伤在阿尔茨海默氏症。

“它看起来像小胶质激活可能有非常不同的角色在不同的设置,“Holtzman说。“淀粉样蛋白似乎引发疾病。你需要这些amyloid-related变化甚至疾病放在第一位。也许这就是为什么当你有少TREM2功能,因此小胶质功能——你在更高的患阿尔茨海默氏症的风险。少TREM2函数加剧amyloid-related受伤。但是一旦疾病进展和你开始τ聚合,活化的小胶质细胞似乎成为有害的。”

多年来,医生们一直试图通过针对预防或治疗老年痴呆症或淀粉样蛋白斑块τ缠结,但还没有治疗被证明是有效的。当TREM2被确认为一个主要危险因素四年前,科学家们利用它作为一种全新的方式来思考和解决疾病。

这些研究结果表明,通过针对TREM2函数试图治疗阿尔茨海默氏症和小胶质激活可能比任何人怀疑的一个棘手问题。

“你可能想要激活小胶质细胞在早期,当人们刚开始收集淀粉样,“Holtzman说。“如果他们已经出现症状,那么他们以后在疾病过程中,所以你可能想抑制小胶质细胞。然而,这些想法需要全面测试在动物模型在我们开始讨论之前把它变成人。”