结直肠癌可能通过多种方式发生突变以逃避免疫系统的检测

根据10月26日至30日举行的AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上提供的数据，全外显子组测序显示，高突变负荷(MSI-H)的结直肠癌主要使用“免疫编辑”来逃避免疫监视，而低突变负荷(MSS)的结直肠癌使用致癌信号来逃避免疫反应。这些数据表明，通过阻断某些癌症基因来促进免疫细胞浸润到MSS结直肠肿瘤中，可能会使它们对免疫疗法产生反应。

加州大学洛杉矶分校血液学和肿瘤学助理教授Catherine Grasso博士解释说:“免疫编辑是肿瘤突变的进化，在治疗前淘汰免疫系统，因为T细胞和肿瘤之间存在选择压力。”“肿瘤和免疫系统处于僵局，但肿瘤通过破坏监视而进化出对免疫系统的抵抗力。”

格拉索解释说，重要的是在治疗前研究结直肠肿瘤，以评估肿瘤是否受到免疫系统的攻击，因为如果肿瘤没有受到攻击，基于免疫检查点封锁的免疫疗法将不起作用。研究人员试图在结直肠癌中寻找新的免疫治疗机会癌症通过比较对免疫疗法有反应的癌症亚型和对免疫疗法无反应的癌症亚型。

Grasso及其同事使用来自癌症基因组图谱(TCGA)的592例病例和来自护士健康研究和卫生专业人员随访研究的619例病例的结直肠肿瘤外显子组数据来检查MSI-H(179例)和MSS(1032例)肿瘤的免疫编辑。他们使用MutSigCV算法识别出高度突变的基因基因MSI-H(40个基因)和MSS(9个基因)肿瘤特有的基因，以及两种肿瘤都存在的基因(13个基因)。

研究人员发现，一些msi高特异性基因的突变是新颖的，涉及调节免疫系统和抗原呈递机制。格拉索说:“由于肿瘤细胞的突变，免疫系统有很多方法无法识别和攻击癌细胞，我们发现了这样的例子。”肿瘤逃避的一些免疫途径，通过基因突变，包括免疫细胞在身体周围的运输，免疫细胞的浸润，抗原呈递，肿瘤和T细胞之间的信号传递，以及T细胞的信号传递方法细胞杀死肿瘤细胞．

“对于MSI-H型结直肠癌，这些突变数据表明需要在抗pd1治疗前进行靶向测序以监测免疫能力，这将确保人们不会接受可能没有反应的治疗，”Grasso说。

“我们的数据表明，突变负荷并不是唯一的预测因子肿瘤渗透，这在文献中经常报道，”她补充说。例如，Grasso及其同事发现，WNT信号与结直肠癌(如黑色素瘤)的免疫浸润呈负相关。这表明WNT信号抑制剂可能潜在地刺激免疫浸润，从而使肿瘤对抗pd1治疗有反应。这是很重要的，因为它表明低突变负荷的肿瘤，如MSS结肠直肠癌，可能会受到刺激而受到攻击免疫细胞在抗pd1治疗之前，Grasso指出。

该研究的一个局限性是，研究人员只研究了t细胞浸润的遗传和分子预测因素，而没有研究对免疫检查点封锁的反应，因为反应数据不可用。“我们只是触及了免疫疗法的表面。“对大型基因组学研究的资助将继续提供深刻的见解，”格拉索说，“特别是当我们在治疗前后积累和研究样本时。”