解决交通堵塞在人类ALS运动神经元

一组研究人员在VIB和KU鲁汶使用干细胞技术来生成运动神经元ALS患者携带突变还要更多。他们发现扰动在这些运动神经元轴突运输,而且确定基因和药理战略,减轻这种缺陷。

肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种致命的、不可治愈的神经退行性疾病。瘫痪病人经验进步因为两个上下运动神经元浪费了。

没有明确解释为什么这些动作神经元选择性地退化。几个线索帮助构建“妙手回春假说”,假设,肌萎缩性侧索硬化症导致远端轴突丧失功能和收回。这可以解释为什么最长和最耗能很高的运动神经元是最脆弱的。

付和运输的缺陷

遗传形式的ALS是罕见的,但可以为疾病的机制提供了重要的见解。一个家族的四个主要基因突变形式的ALS是还要更多。

与Verfaillie实验室合作KU鲁汶,卢多·范教授的团队博世(VIB-KU鲁汶)生成的诱导多能干细胞从ALS患者不同付突变。通过这种方式,他们可以生成一个新的人工神经元模型的疾病。运动神经元来自这些干细胞显示典型的细胞质付定位错觉和hypoexcitability,也是进步的轴突运输缺陷不同的货物,以前从来没有观察到在这些细胞病理特征。

文婷郭博士的一个主要研究人员参与这项研究,解释道:“远端轴突的网站是高度依赖能源生产供应从细胞核细胞器和其他货物,所以在ALS轴突运输的含义并不奇怪。这是一个重要的步骤,我们可以复制这个功能的人工培养的运动神经元疾病。”

线粒体的轴突运输问题模型中描述以前SOD1基因突变,也与家族性肌萎缩性侧索硬化症。SOD1的情况,传输缺陷是由于线粒体的形态变化,但付突变不导致总线粒体损伤。文婷郭:“谢谢电子显微镜的技术平台,我们可以在付家证明线粒体突变体神经元看起来健康。”

HDAC6拯救

CRISPR / Cas9-mediated付家突变的遗传校正救援轴突运输缺陷,突显出特异性的病理变化。然而,更有趣的是,药物抑制或基因沉默HDAC6也恢复轴突运输的缺陷。

Van Den博世:“HDAC6脱去乙酰基的构建块微管,轴突运输使用的跟踪。当HDAC6受到抑制时,乙酰化作用增加,轴突运输得到了改进。这可能阻止轴突死回来了。”

同时他强调,轴突运输功能障碍疾病的机制,只有一个方面Van Den博世很乐观:“轴突运输可以发挥重要作用在ALS病理学和HDAC6抑制可能成为一个有前途的治疗方法,虽然仅停止收缩可能还不够作为一个单一的治疗策略。”

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