二零一七年十一月十五日

印第安纳州阿米什家族的基因突变可以防止衰老并延长寿命(更新)

西北大学的玛拉·保罗

西北医学的科学家们报告说，在印第安纳州伯尔尼附近的一个旧秩序阿米什大家庭中，发现了第一个似乎可以防止人类生物衰老的多个方面的基因突变。

一种实验性的“长寿”药物可以重现这种突变的效果，目前正在进行人体试验，以观察它是否能预防一些与衰老有关的疾病。

西北大学的新研究报告称，与没有突变的阿米什人亲属相比，带有突变的印第安纳州阿米什人亲属(直系亲属和亲属)的寿命长10%以上，端粒(染色体末端的一种保护帽，是衰老的生物学标记)也长10%。

带有这种突变的阿米什人也有明显较少的糖尿病和较低的空腹胰岛素水平。研究还发现，与没有突变的人相比，反映血管年龄的综合指标也更低——这表明突变携带者的血管保留的灵活性。

该论文将于11月15日发表在该杂志上科学的进步．

这些阿米什人的PAI-1(纤溶酶原激活物抑制剂)水平非常低，这种蛋白质包括与细胞衰老或衰老相关的“分子指纹”的一部分。此前人们已经知道PAI-1与动物的衰老有关，但不清楚它如何影响人类的衰老。

该论文的主要作者道格拉斯·沃恩博士(Dr. Douglas Vaughan)研究PAI-1近30年，他说:“这些发现让我们感到震惊，因为它在多个身体系统中的抗衰老功效是一致的。”

沃恩是一名心脏病专家，是西北大学范伯格医学院和西北医学院的欧文·s·卡特教授和医学主席。

Vaughan说:“我们第一次看到衰老的分子标记(端粒长度)，衰老的代谢标记(空腹胰岛素水平)和衰老的心血管标记(血压和血管硬度)都朝着同一个方向跟踪，因为这些人通常不受年龄相关变化的影响。”“这使得他们的寿命更长。他们不仅活得更久，而且活得更健康。这是一种理想的长寿方式。这是他们的‘健康寿命’。”

西北大学和东北大学研制的“长寿”药物

西北大学已经与日本东北大学合作开发和测试一种口服药物TM5614，它可以抑制PAI-1的作用。该药物已经在日本进行了一期试验，目前正在日本进行二期试验。西北大学将申请FDA批准在美国开始早期试验，可能在未来六个月内开始。

西北大学拟议的试验将调查这种新药对2型糖尿病和肥胖症患者胰岛素敏感性的影响，因为这种突变对阿米什人的胰岛素水平有影响。

突变使人长寿

在这项新研究中，西北大学的科学家们观察了拥有一个突变基因副本的个体，使他们的PAI-1水平约为拥有两个正常副本的亲属水平的一半。

这些基因突变携带者的空腹胰岛素水平要低近30%，而且完全不会患糖尿病。

沃恩说:“我们非常惊讶。“即使我们分析他们的相关性因素，这种突变仍然是他们是否会患糖尿病的重要预测因素。”

他说，有两个正常基因副本的亲属中有7%患有糖尿病，所以在这项研究的177名阿米什参与者中，他预计有三到四名携带单一突变基因的人也患有糖尿病。

科学家们还发现了一组心血管指标的改善——血压降低，血管更灵活——这些指标随着年龄的增长而变化。沃恩说，这种改善没有达到统计学意义，但突变基因携带者的心血管系统看起来更年轻。特别是，年龄最大的三分之一的人脉压降低，这表明他们的动脉更灵活。

认知测试将是这项研究未来测量的一部分。小鼠实验数据显示，较低水平的PAI-1可以预防阿尔茨海默病样病理。

沃恩说:“我们希望能够定期重新审视它们，并进行额外的测试，以观察这一亲族的衰老速度，并挖掘有关这种突变保护作用的更多细节。”

孤立的族群提供了难得的机会

在印第安纳州伯尔尼的阿米什族人在基因和文化上都是孤立的，大多数人至少是远亲。印第安纳阿米什人的祖先在19世纪中叶从瑞士伯尔尼移民到美国。这座小镇的瑞士风格钟塔和建筑让人想起了他们在瑞士的原始家园。

来自瑞士的农民将这种突变引入了阿米什族，他们搬到了这个地区。他们的两名携带这种突变基因的后代嫁给了阿米什人。伯尔尼地区以外的阿米什人社区不携带这种突变。

沃恩说:“这是地球上唯一具有这种突变的亲属。”“这是一种‘私人突变’。”

携带这种基因突变的人平均寿命为85岁，明显长于阿米什人71岁的预期平均寿命，而且在上个世纪没有太大变化。

研究中阿米什人的年龄范围为18至85岁，携带者的平均年龄为44岁，未受影响的人的平均年龄为46岁。

一个蹒跚学步的孩子撞到了头，失血过多，差点死掉

印第安纳血友病和血栓形成中心的血液学家艾米·夏皮罗博士在20世纪90年代初发现了第一个患有不寻常出血障碍的旧秩序阿米什人。夏皮罗从血友病基金会的当地分会那里听说，一个阿米什女孩在三岁时撞到了自己的头，受伤后出血异常严重。这名幼童需要手术，这引发了更严重的出血，需要输血。她差点就死了。夏皮罗得知这个女孩时，她才9岁，她对帮助这个家庭产生了兴趣。

出血障碍被确定为一种罕见的疾病，由于缺乏PAI-1。该突变在密歇根大学的大卫·金斯伯格博士的实验室中被鉴定，并发表在《美国医学杂志》上新英格兰医学杂志1992年Fay等人。患有出血障碍的人有两个突变基因的副本，导致血液中缺乏PAI-1，从而导致出血。携带一个突变基因副本的人没有出血障碍。

夏皮罗对女孩的父母和兄弟姐妹进行了测试，发现了更多受影响的人。研究人员绘制了一张家谱图，以确定还有哪些人可能受到影响。随着时间的推移，对扩展族谱中的数百名成员进行了测试，其中12名患者被确定患有出血障碍，其他许多人(约96名)携带了单一改变的基因。迄今为止，大约有10,000人被包括在这个跨越许多代的家谱中。

PAI-1在调节人体凝血系统中有重要作用，有助于溶解形成的凝块。当人们缺少PAI-1时，他们会增加血块的分解和异常出血，这与月经大出血、怀孕和排卵出血、牙科手术、受伤和创伤有关。

当沃恩读到夏皮罗及其合著者发表的关于具有不寻常PAI-1突变的亲属的期刊文章时，他立即想要调查这对他们心血管功能的影响。他最终将研究重点扩大到对衰老的影响。

沃恩说:“这是一个门户，可以让我们研究部分PAI-1缺陷对一生的影响。”

沃恩说:“实验室的工作和衰老的科学不断指出PAI-1和衰老本身之间的关系。”“我们在之前的一项小鼠研究中表明，部分缺乏PAI-1可以防止衰老样变化。人类也是这样吗?现在我们有了一个难以置信的、独特的机会来检验我们的假设。”

他联系了夏皮罗，说他有一种预感，这种突变的携带者可能不会衰老。带有一个改变的等位基因副本(基因突变)的家族成员似乎没有出血问题或心脏问题。这让他想到，给人们服用阻断PAI-1的药物可能是安全的，只要它能提供不完全抑制。

乘坐马车到达测试地点

2015年5月5日，由40名医生、护士、超声医师和其他医护人员组成的车队在黎明前驱车前往伯尔尼，在附近的社区中心建立了10个检测站。在接下来的两天里，177名阿米什人乘马车来参加测试，每天一半。

每个人都要花一整天的时间来完成所有的测试，包括:空腹血液样本、超声心动图、收缩压测试、脉搏波速(一种测量大动脉硬度的方法)、肺功能测试和尿样。科学家们提取成纤维细胞(细胞)，并从这些细胞中培养干细胞，以研究这种突变对细胞生物学的影响。科学家可以将这些细胞转化为神经元、心脏细胞或任何类型的细胞，并研究这种基因改变对重要生物学的影响。

为什么这么多亲属同意参与这项研究?沃恩说:“他们对这种突变很好奇，因为他们知道其中一些人有出血的问题。”西北大学与印第安纳大学的血液学家合作研究阿米什人。

通过与西北大学和沃恩的合作，科学家们发现，具有两个改变的PAI-1基因的个体不仅患有出血性疾病，而且还患有不同程度的导致纤维化(心脏瘢痕)的不寻常心脏疾病。其中一名患者死于这种并发症。

夏皮罗和印第安纳血友病和血栓中心的同事们治疗了11名携带双重突变的阿米什患者。对于出血问题，患者接受一种可以口服或静脉注射的药物，以防止血栓溶解过快。研究组最近还没有找到治疗心脏纤维化的方法。

创业公司开发新型“长寿”药物

在美国，西北大学正在与一家日本初创公司(Renascience)合作，开发一种专门针对PAI-1的新型药物。这些药物是沃恩的合作者宫田俊夫(Toshio Miyata)博士的创意。宫田俊夫是日本北部东北大学(Tohoku University)一个药物发现项目的负责人。

宫田最初联系了沃恩，让他使用过度表达人类PAI-1的转基因小鼠模型。在沃恩的实验室里培育的这些老鼠，由于过量的PAI-1而秃头、心脏病发作和其他疾病。宫田是一位肾脏学家，他当时正在开发一种口服药物，以减缓糖尿病肾病的进展，这种疾病在一定程度上是由PAI-1引起的。

宫田把实验药物交给沃恩，沃恩给他的秃头老鼠喂了六周。沃恩还测试了大型制药公司生产的其他PAI-1抑制药物，但没有一种有效。

“老鼠长毛了”

但沃恩注意到一些事情。他打电话给宫田，宣布:“老鼠长毛了。你的药起作用了!”

“我们在这些转基因动物身上看到的影响是明确无误的，”沃恩说。

“多年来，大型制药公司一直要求我们测试其他PAI-1抑制剂。没有一个成功过。但是Toshio寄给我们的第一个非常好，”Vaughan说。

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