二零一七年十一月二日报告
AZD6738在小鼠模型中被发现可以减缓某些类型的儿童肿瘤生长
来bob游戏自美国、德国和日本的一组研究人员发现，化学物质AZD6738能够减缓小鼠模型中某些儿童类型肿瘤的生长。在他们发表在杂志上的论文中科学转化医学，该小组描述了为什么这种化学物质的应用代表了一种治疗儿童肿瘤生长的全新方法。
先前的研究表明，儿童的癌症很少与成人的癌症相同——在许多情况下，儿童的肿瘤与成人的肿瘤有明显的不同，这意味着它们需要完全不同的治疗方法。不幸的是，儿童肿瘤的治疗进展比成人慢得多。例如，在过去25年里，只有四种药物在美国被批准使用。治疗成人肿瘤的主要方法之一是应用能够积极减少肿瘤的化学物质肿瘤大小这种方法在孩子身上效果并不好。为了解决这个问题，我们研究人员有了这个新的努力，一直在研究化学通过阻止肿瘤细胞修复DNA来阻止肿瘤生长。
研究人员首先指出，先前的研究表明，许多类型的儿童肿瘤依赖于一种称为非同源末端连接(NHEJ)的DNA途径来生存。这促使他们寻找一种化学物质，可以破坏这一途径，阻止细胞修复自己的DNA。研究人员指出，这类肿瘤似乎依赖于NHEJ来帮助它们克服处理它们产生的一种名为PGBD5的酶过量的问题。
在发现将化学物质AZD6738应用于肿瘤细胞直接阻止肿瘤细胞生长后，研究小组开始在小鼠模型(小鼠与人类小鼠模型)中测试它肿瘤细胞植入他们体内)。他们报告说，这样做会导致两种类型的肿瘤停止生长，但对另外两种没有作用。尽管前景看好，但研究人员承认，即使通过临床试验，这种化学物质也不太可能代表一种摧毁人类患者肿瘤的手段。它会停止生长，但不会减少肿瘤大小。但对于那些没有其他选择的患者来说，这当然是一个更好的结果。
摘要
尽管付出了巨大的努力，但儿童和成人实体瘤的治愈率并不令人满意。对强化化疗的耐药性是常见的，分子疗法的靶点在很大程度上是不确定的。我们发现，大多数儿童实体瘤，包括横纹肌瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤和Ewing肉瘤，表达一种活跃的DNA转座酶PGBD5，它可以促进人类细胞中特定位点的基因组重排。利用功能遗传学方法，我们发现缺乏非同源端连接(NHEJ) DNA修复的小鼠和人类细胞不能耐受PGBD5的表达。在DNA损伤信号抑制剂的化学筛选中，我们发现AZD6738是pgbd5依赖性DNA损伤和凋亡的特异性敏化剂。我们发现PGBD5的表达足以诱导对AZD6738的敏感性，而其核酸酶活性缺乏的突变体则不存在。内源性PGBD5的缺失使人肿瘤细胞对AZD6738产生耐药性。表达pgbd5的肿瘤细胞在AZD6738处理后积累了未修复的DNA损伤，在没有直接DNA复制应激的情况下，分裂期和g1期细胞均发生凋亡。因此，AZD6738在体外对大多数成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、尤因肉瘤和横纹肌瘤细胞均表现出纳米摩尔效力，同时保留非转化的人和小鼠胚胎成纤维细胞。最后，AZD6738治疗可诱导免疫缺陷小鼠体内移植的人神经母细胞瘤和髓母细胞瘤肿瘤的凋亡和消退。 This effect was potentiated by combined treatment with cisplatin, including substantial antitumor activity against patient-derived primary neuroblastoma xenografts. These findings delineate a therapeutically actionable synthetic dependency induced in PGBD5-expressing solid tumors.
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