第二个'不要吃我'信号在癌细胞上发现

斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的研究人员发现了另一种生物途径，该途径向免疫细胞发出信号，不让它们吞噬和杀死癌细胞。

一种能阻止“别吃我”信号的抗体在动物模型中显示出了作为癌症治疗的希望，目前正在临床试验中。研究人员认为，将这种被称为抗cd47的抗体与另一种可以阻止这种新发现的途径的抗体结合起来，可以进一步增强免疫系统根除多种癌症的能力。

癌细胞的发展会触发SOS分子的产生，而SOS分子则会被人体识别巨噬细胞,被称为巨噬细胞，“斯坦福斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所主任MD欧文Weissman表示，它的Ludwig癌症中心也是如此。”然而，侵略性癌症表达了“不要以CD47的形式表达”不要吃我“的信号他们的表面。现在我们已经确定了第二个“不要吃我”信号及其对巨噬细胞的互补受体。我们还表明，我们可以用特异性抗体克服该信号，并恢复巨噬细胞杀死癌细胞的能力。“

描述了调查结果的论文将于11月27日在线发布自然免疫学。威斯曼，病理学教授和发展生物学教授，与前博士生学者Roy Maute，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位为AB Initio Biotherapeutics Inc.研究生Amira Barkal股份与前研究生kippWeiskopf，MD，博士，现在是Brigham和女性医院的居民。

“同时在小鼠中阻断这两种途径会导致多种免疫细胞浸润肿瘤，并显著促进肿瘤清除，从而导致整体肿瘤变小，”Barkal说。“我们对一种可能的双或甚至三管齐下的人类疗法感到兴奋，这种疗法结合了多种阻止癌症生长的障碍。”

巨噬细胞的重要性

巨噬细胞很大白细胞在几乎所有的身体组织中发现。作为被称为先天免疫系统的一部分，他们吞噬并杀死外侵犯等细菌或病毒。他们还破坏了死亡和染色的细胞，在某些情况下，内部开发线索已经消失的癌细胞。

2009年Weissman的实验室中发现了“不要吃我”信号。他的团队发现几乎所有癌细胞表达了在它们的表面上表达了称为CD47的高水平分子。他们表明CD47与巨噬细胞表面上称为Sirpalpha的蛋白质结合，抑制其杀死癌细胞的能力。

动物研究表明，用抗CD47抗体治疗大大提高了巨噬细胞杀死癌细胞的能力，甚至导致了癌症小鼠模型中的一些治愈。阶段1临床试验目前正在斯坦福德和英国正在进行患有各种血液和实体瘤的人类治疗的安全性和疗效。

新发现的癌细胞用来躲避巨噬细胞的结合相互作用利用了癌细胞表面的一种称为主要组织相容性复合体1类，或MHC 1类的蛋白质结构。研究人员发现，表面具有高水平MHC 1类的人类肿瘤比那些具有较低水平MHC 1类复合物的肿瘤对抗cd47治疗更有抵抗力。

自适应免疫组分

MHC类1是自适应免疫的重要组成部分，免疫系统的第二个主要臂，依赖于此免疫细胞被称为T细胞和B细胞的细胞能够灵活而特异地对外来入侵者和细胞损伤做出反应。身体的大多数细胞在表面表达MHC 1类，作为一种不加区别地展示细胞内许多蛋白质的方式——一种细胞内部的随机抽样，提供了一个了解其健康和功能的窗口。如果MHC显示的被称为多肽的蛋白质片段不正常，T细胞就会破坏该细胞。虽然MHC 1类和T细胞之间的关系已经确定，但还不清楚该复合物是否和如何与巨噬细胞相互作用。

Barkal和她的同事发现称为LiLRB1的蛋白质在巨噬细胞表面上与癌细胞上的一部分MHC类1结合，这些细胞在各个中广泛分享。研究人员发现，这种结合抑制巨噬细胞吞噬并杀死癌细胞的能力，既在实验室盘中生长和人类肿瘤的小鼠时。抑制CD47介导的途径和LILRB1途径显着减缓了小鼠的肿瘤生长。

了解适应性和先天免疫的平衡在癌症免疫疗法中是重要的。例如，人类癌细胞对其表面上的MHC类1的水平并不罕见以逃避T细胞的破坏。具有这些类型肿瘤的人可能是癌症免疫检查的较差的候选者，以刺激患有癌症的T细胞活性。但研究人员认为，这些细胞可能特别容易受到抗CD47治疗的影响。相反，其表面上具有鲁棒MHC类1的癌细胞可能不太易于抗CD47。

“在一些癌症中，由于各种原因，MHC级表达，因此不会减少，”Weissman说，“这有助于癌症细胞逃离巨噬细胞。这些发现有助于我们了解多种方式癌细胞能够躲避巨噬细胞，以及我们如何阻断这些逃逸途径

“调节巨噬细胞活动至少有两个冗余机制的事实是据说是严重控制我们的免疫反应的重要性，”Barkal说。“未来的研究可能会识别更多这些途径，这将为我们提供额外的目标癌症免疫疗法。"

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