研究人员连接两个重要信号通路在癌症和老化的第一次

蛋白质的结构保护端粒(shelterin蛋白质,从“保护盾”)承诺目标对抗癌症,但迄今为止,还没有有效的攻击形式。没有药物破坏染色体端粒,癌症保留一个最可怕的属性,这是永远细胞分化的能力。两年前,一个研究小组由玛丽亚a Blasco西班牙国家癌症研究中心(CNIO)偶然发现一些化合物导致伤害这些保护染色体结构和现在,发表的一项研究中自然通讯,他们表明这些药物作用于PI3K实现这种效果,癌症和衰老的关键蛋白。这是第一次,这个途径之间的功能链接被描述和端粒。

多年来,端粒和端粒酶组一直在调查途径攻击端粒是一种阻碍癌症细胞分裂,导致他们的死亡。在出版于2015年的一项研究中,他们描述了一个新的策略来实现这一目标后端粒酶抑制剂没有;端粒酶是一个必要的延长端粒酶,但其抑制没有直接影响端粒的破坏。

“想法是寻找药物能够减少TRF1、基本shelterin蛋白质之一端粒的完整性,”Blasco说。“我们发现几个,当管理,在这些结构造成损害,这导致了癌症细胞不能分裂,但我们不知道他们的精确的目标是什么。”

的端粒保护

在这项研究中,布拉斯科与葆拉·马丁内斯和Marinela Mendez-Pertuz(第一作者论文),提出了假设TRF1的减少是由于PI3K的作用,因为先前确定的化合物在CNIO开发属于一个系列,即PI3K抑制剂。这个分子的一部分,老化的一个关键途径(第一个被识别),所描述的辛西娅·凯尼恩感谢她与秀丽隐杆线虫的研究。同样,PI3K是最突变蛋白的癌症之一。

在管理这些化合物,研究人员观察到TRF1水平相对较低,此外,PI3K的作用被抑制,但他们不知道如果有一个连接或它可能是什么。这是另一个组件的PI3K通路称为AKT发挥作用了。在正常情况下,PI3K的功能之一是修改一种蛋白激酶,通过磷酸化激活它。然而,这种反应并不发生在PI3K抑制剂的存在。

“然后我们研究是否AKT修改TRF1以任何方式,我们看到,通过不同的实验,这确实是这样,”Blasco说。“AKT也通过磷酸化改性TRF1。”By blocking PI3K, these phosphorylation reactions were blocked and TRF1 lost stability, its half-life was shortened, and it bound less to the端粒未受保护的,这是。

这一发现可能影响肿瘤的管理,目前PI3K突变和正在接受PI3K抑制剂。在《阿凡达》或PDX老鼠,Blasco和合作者确定,对治疗的反应和PI3K抑制剂有关减少TRF1的水平。根据这些结果,似乎PI3K的抗肿瘤活性抑制剂TRF1取决于他们的行动。因此,有理由相信,那些对这些药物产生抗药性的患者可能受益于与其他TRF1抑制剂治疗。这是下一步。