针对微显示潜力提高糖尿病药物的有效性

在过去的15年里,伯明翰阿拉巴马大学内分泌学家珊迦她,医学博士解开一个糖尿病的关键生物通路故障。

她最近发现在胰腺β-细胞通路,发表在《华尔街日报》糖尿病,显示了潜在的提高现有的糖尿病药物的有效性,同时减少这些药物的一些不受欢迎的副作用。

需要改进的治疗是伟大的。糖尿病是一种疾病,其特征是高血糖,每10个美国成年人和双打折磨一个早死的风险。在美国有超过3000万人患有糖尿病,这是死亡的第七大原因也会导致失明和下肢截肢。

UAB的研究人员发现,在2013年,糖尿病或高生产的蛋白质TXNIP诱导β细胞的微rna - 204的表达,或mir - 204,这个微,反过来,阻止胰岛素生产。她小组已经发现mir - 204的另一个重要的角色——调节的细胞表面受体的目标的许多新的2型糖尿病药物,如Byetta, Victoza, Trulicity, Onglyza治疗药物Januvia Tradjenta。这种药物的目标是glucagon-like肽1受体,或GLP1R。激活GLP1R用这些药物有助于β细胞产生和分泌更多的胰岛素。

她的新工作是在老鼠β细胞转基因小鼠,小鼠胰岛细胞和人类胰岛细胞。健康的β细胞,胰岛细胞中发现,产生胰岛素控制血糖水平;在糖尿病β细胞受损和功能失调,和GLP1R较低水平。

在糖尿病的研究中,她和她的同事发现,过度mir - 204的表达下降GLP1R鼠β细胞和老鼠和人类胰岛细胞。相反,降低GLP1R mir - 204增加表达的那些细胞胰腺胰岛。

大GLP1R表达式是有益的因为它有助于将信号传输到β细胞分泌更多的胰岛素,比如饭后。同时,许多较新的糖尿病药物作为受体激动剂激活GLP1R。高表达能让使用更低的药品剂量来治疗糖尿病,从而减少摄入量有关的副作用。

UAB的研究人员发现,在老鼠身上,删除mir - 204引起增强GLP1R表达式,以及更好的胰岛素分泌和血糖控制。此外,基因敲除小鼠更有响应葡萄糖耐量测试GLP1R受体激动剂。当GLP1R基因敲除小鼠模型被用于糖尿病、β细胞受损的低剂量链脲霉素的毒素,糖尿病小鼠显示改善血糖控制和增加血清胰岛素水平。

这些结果表明,表达下调mir - 204,现在显示作为一个上游GLP1R调节器,可以带来更好的治疗糖尿病。

一个关键事实mir - 204可能会进一步援助改善治疗。这个微β细胞中高度表达,但它不是剩下的胰腺中高度表达或胃肠道细胞也表达GLP1R因此应对GLP1R受体激动剂。因此,mir - 204的抑制剂会相对选择性的β细胞。

“这部小说概念的抑制microRNA一道的方式,但利用其限制组织分布,从而有选择地上调其目标基因在组织,可能有深远的影响microRNA基因生物学和组织目标,”她说。

“既然mir - 204主要表达在胰腺β细胞,操纵水平允许优惠upregulation GLP1R的β细胞,它能分泌胰岛素,而不是在肠胃系统,它可以引起恶心和胃排空障碍,或在胰腺中,它可以增加胰腺炎的风险,”她说。“所以通过抑制mir - 204,可以增加GLP1R受体激动剂药物对胰岛素分泌的影响,从而降低必要的剂量和避免一些负面影响存在剂量依赖的相关性。”

mir - 204的机制会使表达GLP1R有约束力的microRNA 3-prime-untranslated地区GLP1R信使RNA。这样的绑定是一种已知的方法来控制基因表达的小分子核糖核酸。UAB研究人员发现这个特定的绑定使用微目标预测软件。他们发现两个结合位点mir - 204在人类GLP1R和一个结合位点的信使RNA信使RNA的鼠标GLP1R。这些结合位点突变时,它消除了mir - 204的监管效果。

此外,她组织了小说TXNIP和GLP1R信号之间的联系。与β蛋白的特异性基因敲除小鼠TXNIP mir - 204水平较低和较高GLP1R表达式,和老鼠的提高胰岛素分泌和血糖控制为了应对GLP1R的兴奋剂。因此,通过控制胰岛素的生产和监管GLP1R,以及监管展开的蛋白质反应和β细胞凋亡,mir - 204似乎扮演一个关键角色来控制测试的功能细胞在胰腺。

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