新途径被确定为针对常见脑肿瘤的精准医学靶点

圣裘德儿童研究医院(St. Jude Children’s Research Hospital)的科学家们发现了一个很有希望的精准药物靶点，可以阻断一种导致多种癌症的机制，其中包括约30%的称为成神经管细胞瘤的脑瘤病例。研究结果今天发表在科学杂志的网络版上细胞发育．

髓母细胞瘤发生在大脑后部的小脑，美国每年约有400名儿童和青少年罹患髓母细胞瘤，这使它成为最常见的恶性儿童脑瘤。成髓细胞瘤在成人中较少见。在大约30%的患者中，被称为Sonic Hedgehog的信号通路被不恰当地打开并驱动细胞增殖。在胎儿发育期间，该通路通常在大脑中活跃。

圣犹达的研究人员已经证明，就像制造商依赖供应商来保持装配线的运行一样，Sonic Hedgehog途径依赖另一种途径mTORC1途径来发挥作用。

研究人员报告说，抑制mTORC1破坏了Sonic Hedgehog信号通路，并显著延长了Sonic Hedgehog信号驱动的成神经管细胞瘤小鼠的寿命。研究人员使用了一种实验性药物来抑制mTORC1。这种名为INK128的药物正在进行临床试验，用于治疗另一种脑肿瘤——胶质母细胞瘤和其他实体肿瘤。

“mTORC1在Hedgehog通路中的作用是出乎意料的，并强调了mTORC1通路作为一个潜在的重要分子靶点，可以为Sonic Hedgehog髓母细胞瘤亚型患者开发急需的精准药物，”St. Jude发育神经生物学部门的助理成员Young-Goo Han博士说。“研究结果也让人们对联合靶向治疗提高疗效和缓解治疗副作用抱有希望。”

目前髓母细胞瘤的治疗方法包括手术、放疗和化疗，无法治愈20%至30%的患者。治疗还常常对幸存者造成终身的损害。一种正在研究的药物阻断Smoothened，一种Hedgehog信号通路中的关键蛋白，已经显示出治疗成神经管细胞瘤的希望。但并非所有Sonic Hedgehog亚型的成神经管细胞瘤患者都对该抑制剂有反应，那些最终对该药物产生耐药性的患者。

mTORC1是一种酶复合物，锚定MTOR通路的一个分支。与Sonic Hedgehog途径一样，MTOR途径有助于调节细胞生长和增殖。MTOR通路的突变也与癌症有关，但该通路在Hedgehog信号传导中的作用尚不清楚。

利用遗传、生化和药理学工具，Han和他的同事们证明了mTORC1是Hedgehog信号通路中一个以前未被认识到的步骤的一部分。mTORC1的丢失或抑制抑制了小鼠大脑中的Hedgehog信号，并抑制了成神经管细胞瘤的生长，即使在临床使用Sonic Hedgehog抑制剂治疗成神经管细胞瘤和基底细胞癌的小鼠中也是如此。

研究人员证明，Hedgehog途径依赖于mTORC1释放细胞机制来合成蛋白质，包括Smoothened蛋白，这是Hedgehog途径的关键组成部分。蛋白质合成被一种叫做4EBP1的蛋白质抑制。mTORC1用磷酸分子标记(磷酸化)4EBP1。这释放了抑制并促进Smoothened的合成，Smoothened在未受抑制的信号传导中起着关键作用，这是SHH成神经管细胞瘤的标志。但Smoothened protein synthesis的重要性或mTORC1在这一过程中的作用此前尚未被认识到。

研究人员检查了人类髓母细胞瘤肿瘤样本，发现在两种髓母细胞瘤亚型中磷酸化4EBP1蛋白水平升高——shh和WNT髓母细胞瘤亚型。这些结果和其他结果表明，mTORC1可能以其他未知的方式影响肿瘤的发展。

研究人员发现INK128在成神经管细胞瘤中通过mTORC1抑制4EBP1的磷酸化，本研究的结果表明这应该会阻碍Smoothened的合成。用INK128处理的小鼠Smoothened水平下降。另一种蛋白质GLI1的水平也是如此，它的产生与Sonic Hedgehog信号有关。

INK128对mTORC1的抑制甚至延长了对mTORC1有抗性的小鼠的寿命试验药物目标平滑。“这两种靶向疗法通过不同的机制协同作用来抑制Sonic Hedgehog基因通路韩寒说。“这表明联合疗法为癌症提供了一种有前途的策略成神经管细胞瘤这是由异常的Sonic Hedgehog信号驱动的。”