选择性PDE4D抑制剂有望治疗脆性X型自闭症谱系障碍

新的临床前研究表明，目前Tetra Discovery Partners正在开发的选择性PDE4D抑制剂BPN14770作为阿尔茨海默病相关记忆和认知问题的前瞻性治疗方法，在治疗脆性X染色体综合征(FXS)和可能的其他自闭症谱系障碍方面具有潜在用途。

每日治疗成年男性fmr1 C57B16基因敲除老鼠(标准FXS动物模型)14天，与对照组相比，接受安慰剂的FXS小鼠减少了过度兴奋，改善了社会互动，增加了自然行为，如筑巢和埋大理石。与此同时，用BPN14770治疗的正常野生型小鼠的行为评分没有有害影响。在药物冲洗后，BPN14770对FXS小鼠的行为益处持续了两周。对FXS小鼠前额叶皮层神经元的显微镜分析显示，树突棘形态有所改善;这一发现，结合BPN14770在小鼠体内11小时的半衰期，表明BPN14770的持久治疗益处不是由于药物的缓慢洗脱。

这项新研究今天在网上发表科学报告，一个在线开放获取的主要研究出版物自然利乐发现合作伙伴和该公司的研究合作者。

Tetra Discovery Partners董事长兼首席执行官Mark E. Gurney博士说:“这项临床前研究强烈支持PDE4D作为治疗FXS的治疗靶点。”“我们已经在健康青年和老年志愿者的一期研究中证明了BPN14770的人类安全性和耐受性。这项研究表明，BPN14770也可能用于治疗FXS, FXS与一系列神经精神症状、轻度至重度认知障碍和智力残疾有关，并可能用于治疗自闭症谱系的其他疾病。”

“这些研究的结果非常有希望，”FRAXA研究基金会的医学主任兼首席科学官Michael Tranfaglia博士评论道。“抑制PDE4已被脆性X染色体领域的许多研究小组验证为一种治疗策略。然而，目前的研究表明，BPN14770抑制PDE4D具有增强的治疗潜力，这表明不仅在急性剂量下，而且在慢性剂量下，BPN14770能够挽救主要的脆性X表型。

“此外，即使在两周后，BPN14770也会产生显著的影响治疗表明这种候选药物对脆性X染色体病理具有真正的长期有益作用，”Tranfaglia博士继续说道。此外，耐受性一直是其他被研究为脆性X染色体综合征潜在治疗药物的主要问题，如mGluR5 NAMs和GABA-B激动剂，但在BPN14770的研究中没有发现耐受性。这种化合物的选择性仅针对PDE4D，也大大提高了药物的耐受性，比过去研究的普通PDE4抑制剂，这应该有助于在这个难以治疗的人群中进行临床试验。”

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