2017年11月15日

更广泛的肿瘤组织样本可以指导药物选择，改善疗效

一项新的研究专注于描述原发肿瘤内的基因变异、原发肿瘤和转移肿瘤分支之间的差异，以及血液中肿瘤DNA的额外多样性，这有助于医生对胃腺癌和食管癌患者做出更好的治疗选择。

目前许多基因组引导疗法的方法，通常被称为“精密医学的研究产生了不精确的结果。对于胃腺癌和食道腺癌(GEA)这两种常见的癌症来说尤其如此。它们可能难以控制，而且往往发现和诊断较晚。它们经常在手术后复发，而这些复发通常是无法治愈的。GEAs每年导致全球70多万人死亡。

该研究的资深作者Daniel Catenacci医学博士说:“这些癌症在患者之间的广泛遗传变异最近得到了更好的了解。”Daniel Catenacci医学博士是芝加哥大学的医学助理教授和胃肠肿瘤学副主任。“我们的研究旨在量化每位患者在接受任何治疗之前的基线癌症变异水平。”

丹娜-法伯癌症研究所的内科科学家、Broad研究所癌症项目的副成员Adam Bass医学博士说:“患者的癌症是如何随着时间的推移对靶向治疗产生耐药性的，已经在许多癌症中进行了研究，包括GEA。”GEA肿瘤不寻常的基因不稳定性使它们甚至在接受治疗之前就能进化和多样化。因此，癌症的不同区域可能有独特的特征，即使在相同的解剖部位。”

“这对目前的基因检测教条构成了严重挑战肿瘤并试图将其与靶向治疗相匹配，”Catenacci说。"鉴于基因研究结果的高度差异原发肿瘤对于同一患者的转移位点，我们的研究建议我们应该集中在转移位点上这些转移位点代表了大部分肿瘤负担。这就是我们最终出现问题的地方病人．"

这项多机构研究——“基因组异质性是胃食管腺癌精准医疗的障碍”，发表在杂志上癌症的发现-Catenacci, Bass和同事们探索了原发性肿瘤和转移性肿瘤子代之间的遗传差异。他们评估了四个独立的转移性GEA患者队列。

在第一个队列中，由首尔成均馆大学医学院Jeeyun Lee博士领导的研究人员对成对同步原发性和转移性肿瘤的样本进行了全外显子组测序。11例患者中有5例(45%)在原发肿瘤中不存在转移灶的“差异致病性改变”。平均42%的突变和63%的基因扩增是不同的转移性网站．这证实了越来越多的观点，即只基于原发肿瘤的肿瘤分析可能导致次优或错误的治疗。
第二个队列是在Dana-Farber癌症研究所和匹兹堡大学进行的，包括26名GEA患者。研究人员从原发肿瘤、局部淋巴结和远处转移瘤中提取了多个样本。他们再次发现原发肿瘤内部“显著的异质性”以及原发肿瘤和转移瘤之间的显著差异。
在第三组队列中——11名来自dana - farber的新患者——研究人员也评估了细胞游离DNA (cfDNA)。这些是血液中循环的小DNA片段。cfDNA的使用比活组织检查的侵入性小得多，成本也高得多，它揭示了几种改变的癌症相关基因的存在。这些并不总是与在原发肿瘤中发现的基因组畸变一致。Bass说:“当我们将cfDNA结果与原发肿瘤结果进行比较时，我们发现的差异表明，身体中的其他部位可能拥有与原发肿瘤不同的基因组成，这对治疗决策具有潜在的临床相关影响。”
第四个队列是一项名为PANGEA的正在进行的试验，即由Catenacci设计的针对胃食管腺癌的个性化抗体，该试验基于芝加哥大学医学院，包括28名患者。该试验的一个重点是对原发肿瘤和肿瘤的活组织检查的遗传分析转移性肿瘤以及使用Guardant Health的商业化验法进行cfDNA分析。该分析旨在探索每个患者的变化。基于转移病灶和cfDNA的治疗决定，而不是原发肿瘤，导致32%的病例(28例中有9例)改变了药物治疗。cfDNA检测结果与转移病灶检测结果的符合率为87.5%。

“据我们所知，”作者写道，“我们的研究是第一个系统地探索cfDNA作为一种手段，以确定在未经治疗的标准组织检测中无法检测到的治疗靶点转移性疾病作者怀疑，这些治疗方法的改变可能会带来临床益处。。

Guardant Health的首席医疗官Rick Lanman医学博士说:“在癌症中，通常是转移到肺、肝或大脑导致患者死亡，但很难从这些区域安全地获得组织。”“这项研究表明，我们可以使用血液中的ctDNA来识别在转移瘤中获得这些靶向改变的患者。原发性GEA肿瘤的组织活检并不总是能说明全部情况，而一个简单的血液检测可能提供转移性疾病更完整的表征，而不需要进行多次侵入性活检。”

一个例子是PANGEA研究的第4队列患者吉列尔莫(Guillermo)，他的4期胃癌已经扩散到骨骼和肝脏。他的原发肿瘤活检显示使用抗HER2治疗(赫赛汀)，但转移性活检组织和cfDNA分析均为HER2阴性，抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(ABT-806)阳性。所以他们根据研究方案改变了他的治疗方案。这很重要。吉列尔莫曾被送往临终关怀医院，但在确诊近两年后仍活得很好，“我认为这难以置信，”Catenacci说。