新型组合疗法显示在卵巢癌中有效

Wistar学院的研究人员发现，结合PARP抑制剂，最近批准用于治疗BRCA-突变体卵巢癌，另一个小分子抑制剂有效治疗没有BRCA1和BRCA2基因突变的卵巢癌。这项研究在线发布细胞报告。

卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤和治疗选择仍然有限。BRCA1和BRCA2基因中的突变在DNA损伤的修复和维持遗传物质的稳定性中，是常见的并且在这种类型的癌症的发展中具有致病作用。这些基因缺陷的细胞具有非功能性BRCA蛋白，不能适当地修复DNA损伤。结果，它们更有可能开发可能导致癌症的进一步遗传改变。

“通过阻断DNA修复途径的另一个成员，PARP抑制剂是杀死BRCA-突变癌的有效策略细胞最近已经被批准用于治疗卵巢癌，但如何将其应用于brca精通的癌症仍有待探索，”Wistar研究所癌症中心副主任、教授兼基因表达和调控项目联合项目负责人张茹刚博士说。“我们确定了一种有效的策略来提高brca精通者的敏感性卵巢癌对于PARP抑制剂并将其临床疗效扩展到较大的患者。“

之前的研究表明，在没有BRCA突变的情况下，同时抑制其他DNA修复蛋白，如WEE和TOPBP1，可以使癌细胞对PARP抑制剂敏感。Zhang和同事们发现，用小分子抑制剂阻断BRD4转录调节因子的活性会导致包括WEE和TOPBP1在内的DNA修复蛋白的表达减少。重要的是，这提高了brca -精通的敏感性卵巢癌细胞对于PARP抑制剂，随着两种抑制剂的组合能够诱导细胞死亡。

从机制上讲，对BET家族蛋白BRD4的抑制，允许PARP抑制剂导致的DNA损伤细胞进入细胞分裂，而不修复损伤，从而导致细胞死亡，这种现象被称为有丝分裂灾难。

该团队在卵巢癌的小鼠模型中测试了PARP和BET抑制剂的组合，具有正常的BRCA1和BRCA2。虽然两个抑制剂中的两个抑制剂都没有对肿瘤生长的影响，但两者的组合导致肿瘤负荷显着降低，没有任何明显的毒性。

“这些抑制剂的联合使用可以潜在地应用于广泛的恶性肿瘤，而不考虑BRCA基因突变状态，”该研究的共同第一作者、张实验室博士后研究员Sergey Karakashev博士说。“因此，我们预计我们的工作将在新型组合的发展中具有深远的应用癌症疗法。”

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