DNA注释预测儿童白血病患者的结果

加州大学旧金山作为已经开发了一种新的检测方法,可以预测青少年myelomonocytic白血病患者(JMML)将对治疗,也可以是能够识别患者可能与没有自发恢复治疗。研究人员目前正在优化测试更多的常规临床使用在美国。

JMML罢工是一个激进的白血病,每年在美国大约50个孩子,通常四岁以下的。唯一已知的治疗方法是骨髓移植,强化治疗与严重的长期副作用。不幸的是,移植只有一半的患者有效,其他50%在几年内复发。另一方面,在极少数情况下,儿童JMML已经知道自发缓解,但直到现在,没有人能够预测在诊断病人会有这些迥异的结果。

在一项新的研究中,12月19日,2017年出版自然通讯,加州大学旧金山分校肿瘤学家已经发现表观遗传的注释genome-chemical影响是否“标签”,如何,当特定基因expressed-can预测JMML的孩子将如何应对治疗。首次使用这些标签作为生物标记物可以使肿瘤专家为这些孩子做出更合理的治疗方案。然而,研究还强调,许多患者不太可能受益于现有的治疗,并强调迫切需要开发新的靶向治疗。

“这一数据提供了重要的信息,将有助于临床医生决定如何集中,迅速治疗他们的病人,“小巧玲珑的资深作者Loh说,医学博士,加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童健康和主席黛博拉和亚瑟Ablin赋予椅子在儿科分子肿瘤学。Loh,海伦迪勒家族的成员在加州大学综合癌症中心,指导UCSF JMML诊所旧金山加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院。

Loh强调协作性质的工作,进行与JMML德国的研究人员合作,谁共享自己的数据作为验证数据集的子集的加州大学旧金山分校的团队,并发布自己的发现同样的问题自然通讯。

”与我们的德国同事合作,使用他们的数据来验证我们的发现蒙蔽的方式添加一个独立的严格我们的结果,并加强研究,“Loh说。

由加州大学旧金山分校的团队之前的研究表明,少数关键基因的突变可以帮助预测长期JMML患者的治疗结果,但在许多患者,单独突变似乎不能够解释为什么患者治疗有不同的反应。

“我们会看到两种不同的育儿与相同的突变,但一个病人会复发移植后不久,而另一个将会被治愈,”艾略特施蒂格利茨说,医学博士,助理教授儿科血液学/肿瘤学UCSF和海伦迪勒家族的成员综合癌症中心在Loh的实验室训练期间奖学金和三种co-first作者在新的研究。

缺乏遗传病人结果解释变量,研究人员转向epigenetics-patterns化学注释细胞用来调整当基因是如何开启和关闭的。研究人员专注于一种表观遗传tag-DNA methylation-which已知参与控制在儿童和成人干细胞成熟,因此似乎白血病的可能影响结果。

小组研究了全基因组甲基化水平在一个初始组39 JMML患者,然后验证他们的结果在一个额外的40组患者在德国。统计分析显示,患者分为三组,高,中间,还是低的DNA甲基化水平。此外,他们发现病人的甲基化水平紧密地映射到他们的治疗结果:患者复发发生在70%的甲基化得分最高(21/30),41%的患者中间甲基化分数(9/22),甲基化分数最低的,只有3%的患者(1/29)。

“对我们来说这是令人惊讶的,”施蒂格利茨说。“我们还没有能说为什么DNA甲基化是不同的在这些患者中,但对它的预测结果,甚至比基因突变,是一个大惊喜。”

低甲基化预测自然痊愈

结果也表明,生物标志物的极少数情况下JMML患者自发地进入缓解期。为什么有些孩子可能自发恢复从这一致命的疾病一直是一个谜,但当施蒂格利茨和Loh的团队检查了这些病人的甲基化水平使用他们的新测试,他们发现14的15的自发恢复映射密切到low-methylation集团(和接近健康对照组)。

这些发现表明迫切需要进一步研究设计和验证新的甲基化测试用于诊所为了确定孩子们可以受益的注视和等待的方法而不是急于执行危险的骨髓移植,施蒂格利茨说。他和Loh目前工作来验证他们的甲基化检测临床使用加州大学旧金山分校和在世界各地的诊所。

“因为我们从来没有告诉病人可能自发恢复,因为这种疾病可以如此咄咄逼人,标准的护理已经为大家推荐移植,”施蒂格利茨说。“有很多与骨髓移植相关的健康风险,从感染到长期的身材矮小,在某些情况下,甚至死亡。能够避免这种密集型干预对一些病人来说基于甲基化分析真的会尖端临床科学。”

新疗法所需high-methylation JMML病人

施蒂格利茨说,不幸的是,目前有一些选项可供JMML高甲基化水平的病人,对他们来说,新的数据表明,骨髓移植成功的机会。

加州大学旧金山分校的团队,参与了所有三个临床试验患者进行JMML在过去的15年,当前正在运行一个新的试验,以测试一个“智能”叫做trametinib的化疗药物,可能会帮助患者来说,传统的骨髓移植已经无效。药物,目前用于一些成年人与黑色素瘤,专门针对与Ras途径的突变细胞,利用这一事实几乎所有JMML患者的基因突变在这个特殊的家庭。

“这是第一次试验的50%的孩子与JMML后复发骨髓移植,”施蒂格利茨说。“我们先前的研究显示,近100%的JMML病人Ras突变基因的家庭,所以如果有人要应对这种药应该是这些孩子。”

研究人员也希望探索实验化合物直接降低DNA甲基化水平,希望有一天发展高风险JMML转移的治疗方法病人lower-methylation状态,并有可能改善他们的生存机会。

过去十年“学习JMML UCSF一直非常有益的和富有成效,“Loh说。“我们现在面临的挑战是让小说疗法到诊所改善结果对于那些最积极的临床疾病,希望将我们的甲基化数据转化为有用的测试,可以从接收多余的几个孩子骨髓移植。”