2017年12月15日

第一个同类ERK1/2抑制剂安全，在晚期实体瘤患者中显示早期疗效

新型ERK1/2激酶抑制剂ulixertinib显示出可接受的安全性，并在肿瘤MAPK细胞信号通路突变的患者中具有临床活性一期临床试验发表在癌症的发现是美国癌症研究协会的一本杂志。

“包括黑色素瘤和肺癌在内的大量癌症，在MAPK/ERK通路中都有突变，虽然目前的治疗方法针对的是这一级联中的蛋白质，但许多癌症病人产生对现有药物的耐药性，”Ryan J. Sullivan医学博士说，他是血液学和肿瘤学助理教授，也是马萨诸塞州总医院Termeer靶向治疗中心的成员。“这些失败疗法的共同点是，癌症已经找到了激活ERK的方法。因此，开发ERK抑制剂是针对这一异常通路的关键下一步。”

MAPK/ERK通路对于关键的细胞过程是必不可少的，沿着这条通路的突变可能导致不受控制的细胞生长，从而导致癌症。RAS基因是MAPK/ERK级联中的上游调节因子，在大约30%的人类癌症中发生突变。该途径中的另一个基因BRAF的突变通常发生在恶性黑色素瘤的密码子V600上，其中BRAF/MEK联合抑制是目前的护理标准。非典型BRAF突变(非v600)在多种癌症中被发现。Sullivan说，目前还没有针对非典型braf突变癌症患者的靶向治疗方法。

Sullivan解释说，ERK基因是MAPK/ERK通路的最终调节因子，当这种蛋白级联的上游抑制失效时，ERK信号被重新激活，导致MAPK信号更新。他指出:“针对ERK进行抑制可能有机会挫败来自上游机制的耐药性。”临床前研究表明ERK抑制可以克服对BRAF和MEK抑制剂的耐药性。

Sullivan及其同事在一项开放标签的首次人体研究中测试了ERK抑制剂ulixertinib。他们在剂量增加阶段招募了27名患者，在剂量扩大阶段招募了108名患者。所有患者都患有晚期实体瘤，超过65%的患者患有braf突变型癌症。在患者中，24%的患者之前接受过BRAF和/或MEK治疗，51%的患者之前接受过免疫治疗。

在剂量递增阶段，ulixertinib的推荐II期剂量(RP2D)确定为600mg，每日两次。该试验的剂量扩大部分在6组肿瘤有BRAF、NRAS或MEK突变的患者中测试了ulixertinib的RP2D，其中大多数患者之前没有接受过mapk靶向治疗。在剂量增加组和剂量扩大组的可评估患者中，分别有12%和14%的患者出现部分缓解(PR)。所有组均出现PR和/或疾病稳定，包括具有非典型性BRAF突变的实体瘤。

沙利文说:“看到一些患者的反应令人兴奋，尤其是那些非v600 BRAF突变的患者。”“我们还在一些BRAF V600突变黑色素瘤患者中发现了缓解，这些患者此前接受了BRAF/MEK抑制剂治疗。ERK抑制可能是这些人群的潜在出路。”

经血液样本验证，RP2D治疗的患者对ERK几乎完全抑制。副作用与其他MAPK抑制剂相当，最常见的治疗相关不良事件(AE)是皮疹。未观察到3级以上的ae。

“这项研究表明，ulixertinib是可耐受的，并在一小部分患有糖尿病的患者中具有活性突变在MAPK通路中，”沙利文说。“这项研究的结果可以为这些患者制定更好的治疗方案。”