在多发性骨髓瘤中，高水平的ADAR1酶与生存率降低有关
多发性骨髓瘤是美国第二常见的血癌。30%到50%的多发性骨髓瘤患者有额外的ADAR1酶编码基因拷贝。利用多发性骨髓瘤患者样本和信息的数据库，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现，高ADAR1水平与降低生存率相关。他们还确定，在来自患者癌细胞的实验模型中，阻断这种酶可以减少多发性骨髓瘤的再生。
该研究发表于12月4日自然通讯该研究还表明，可以使用一类商业上可获得的药物来抑制ADAR1的活性，并最终防止ADAR1的进展或复发多发性骨髓瘤．
资深作者Catriona Jamieson说:“尽管有新的治疗方法，但多发性骨髓瘤患者在某一时刻复发几乎是不可避免的。”Catriona Jamieson医学博士、医学教授、科曼家族癌症研究主席、加州大学圣地亚哥医学院再生医学部主任。“这就是为什么这一发现可以让我们更早地发现疾病，并解决根本原因，这是令人兴奋的。”
这项研究的中心酶ADAR1在胎儿发育过程中正常表达，以帮助血液细胞的形式。ADAR1编辑RNA的序列，RNA是一种与DNA相关的遗传物质。ADAR1通过将一种RNA构建块替换为另一种，改变了精心编排的细胞系统，细胞系统用来控制哪些基因在哪个时间被打开或关闭。
众所周知ADAR1可以促进癌症进展和对治疗的抵抗。在先前的研究， Jamieson的团队描述了ADAR1对白血病的贡献。这种酶的rna编辑活性增强癌症干细胞一种特殊的细胞群，可以自我更新，导致癌症，增加复发，并使一些癌症抵抗治疗。
在他们目前的研究中，研究小组调查了ADAR1在多发性骨髓瘤中的作用。通过分析近800名多发性骨髓瘤患者样本的数据库，他们发现162名肿瘤细胞中ADAR1水平较低的患者在3年的时间里存活时间明显长于159名ADAR1水平较高的患者。尽管90%以上ADAR1水平低的患者在最初诊断后存活了两年以上，但ADAR1水平高的患者在同样的时间后存活了不到70%。
为了弄清ADAR1是如何在分子水平上与疾病严重程度联系在一起的，研究人员将多发性骨髓瘤患者的组织转移到小鼠身上，创建了所谓的异种移植或“人性化”模型。
“这是一种很难在动物身上建模的疾病——没有一个单一的基因我们可以操纵来模拟多发性骨髓瘤，”加州大学圣地亚哥医学院的助理教授Leslie a . Crews博士说。“这项研究很重要，部分原因是我们现在有了一个新的异种移植模型，这将第一次允许我们应用新的生物标记物，更好地预测疾病进展和测试新的治疗方法。”
使用他们的新模型，Jamieson, Crews和他们的团队发现在多发性骨髓瘤中有两种事件汇聚在一起来激活ADAR1——基因异常和来自周围骨髓组织的炎症信号。这些信号一起激活ADAR1, ADAR1以一种稳定基因的方式编辑特定的RNA，使癌症干细胞更具攻击性。
他们还发现，沉默异种移植模型中的ADAR1基因可以减少多发性骨髓瘤的再生。在缺乏ADAR1的小鼠中，能够自我更新的肿瘤细胞减少了5到10倍，这提示了一个新的治疗靶点。
在这种方法应用于患者之前，仍有必要进行针对adar1靶向疗法的临床试验，以检测其对多发性骨髓瘤的安全性和有效性。为了推进他们的初步发现，Jamieson和Crews正在探索利用ADAR1尽早发现多发性骨髓瘤进展的方法。他们还在测试JAK2的抑制剂(JAK2是一种影响ADAR1活性的分子)在多发性骨髓瘤模型中消除癌症干细胞的能力。几种JAK2抑制剂已经获得了FDA的批准，或者目前正在进行用于治疗其他癌症的临床试验。
“近年来的几项重大进展对多个行业来说都是好消息骨髓瘤病人Jamieson说，他同时也是桑福德干细胞临床中心副主任、加州大学圣地亚哥分校CIRM Alpha干细胞诊所主任和加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心干细胞研究主任。“它们不能像抑制ADAR1那样触及疾病发展、进展和复发的根本原因——癌症干细胞。我喜欢称我们的方法为‘精确再生医学’。”
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