研究人员指出肌肉瘫痪的途径

亚利桑那大学(University of Arizona)的研究人员在寻找肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或卢伽雷氏病(Lou Gehrig’s disease)病因方面迈出了重要一步。在患有肌萎缩性侧索硬化症的苍蝇、老鼠和人类的细胞中，UA的科学家们已经确定了一个过程，当关键蛋白质的蓝图在蛋白质构建的过程中被阻止时，这个过程就会崩溃。这项研究最近发表在该杂志上细胞的报道．

ALS是一种神经退行性疾病，在美国影响了2万多名成年人。它的主要症状是肌肉瘫痪，这是由于神经衰退并停止向肌肉发送信息引起的。当呼吸肌与控制神经元失去联系时，呼吸系统就会衰竭，病人就会死亡;在将近一半的渐冻症患者中，这种情况会在三年内发生。

神经元退化背后的机制在很大程度上仍然未知，直到UA分子与细胞生物学、神经科学和神经学部门的研究人员发现了一对蛋白质，它们的相互作用会破坏神经元与肌肉的通信。

一个蛋白质这种名为TDP-43的药物之前被认为是ALS病例的共同特征。蛋白质将信使rna(蛋白质蓝图)从细胞核运送到其他细胞位置进行进一步处理。

“我们对识别由TDP-43处理的RNA分子非常感兴趣。在ALS病例中，RNA没有被正确处理，从而导致运动神经元功能障碍，”分子与细胞生物学系副教授丹妮拉·扎内斯库说。

扎内斯库实验室的研究人员多年来一直在研究TDP-43在神经退行性疾病中的作用。在进行这项研究时，扎内斯库实验室的博士生艾丽莎·n·科因(Alyssa N. Coyne)将果蝇作为模型生物来揭示细胞内的分子途径，确定了由TDP-43驱动的遗传蓝图所产生的产物:另一种名为Hsc70-4的蛋白质。这种蛋白质帮助神经有效地与肌肉交流。

果蝇的遗传学已经被很好地了解，研究人员可以很容易地培育出一种果蝇，这种果蝇携带他们想要研究的基因突变。TDP-43基因的突变导致果蝇产生高于正常数量的TDP-43蛋白质。Coyne发现，产生更多TDP-43的果蝇产生更少的蛋白质Hsc70-4，这表明过量的TDP-43阻止了Hsc70-4的产生。

Coyne发现，产生过多TDP-43的突变也容易使蛋白质形成聚集物，即附着在RNA上的蛋白质团块。

“这就像被胶水粘住了一样。因此，RNA分子不会去任何地方，”Zarnescu说。

如果编码Hsc70-4的RNA不能移动，那么细胞就不能用它来制造Hsc70-4蛋白。

Coyne发现，如果没有足够的Hsc70-4，苍蝇在被卷到背上后需要更多的时间来纠正自己——这表明苍蝇的健康状况正在改善。神经细胞和肌肉交流的速度很慢。她的下一步是确定Hsc70-4在这种交流中所起的作用。

通路的效率至关重要

当肌肉以神经递质的形式接收到来自控制神经的信息时，它们就会运动。囊泡-细胞的运输容器，充满神经递质移动到末端神经细胞，在那里它们将内容物释放到神经和肌肉之间的间隙。然后，囊泡被拉回神经细胞并重新填充。这个过程被称为突触-囊泡循环，它的效率对于神经和肌肉之间的快速交流至关重要。Coyne发现Hsc70-4负责确保这种效率，因为它在细胞膜上工作以释放和回收囊泡。

“如果你不制造正确数量的这种蛋白质，那么突触-囊泡循环的效率就会降低。随着时间的推移，这一过程将恶化，这可能会导致运动神经元轴突从肌肉中拔出并瘫痪，”扎内斯库说。

但这种突变会影响苍蝇以外的生物吗?

Coyne说:“我们证实了小鼠神经元和患者衍生神经元突触Hsc70减少的发现。”

埃默里大学和堪萨斯大学的研究人员对过度表达TDP-43的小鼠进行了研究。由于TDP-43含量异常高，小鼠神经元产生的HSPA8(果蝇Hsc70-4的哺乳动物版本)更少。

凤凰城巴罗神经学研究所的研究人员研究了肌萎缩性侧索硬化症患者的运动神经元，这些患者具有与科因模型完全相同的突变果蝇．就像在小鼠神经元中一样，突变的TDP-43导致人类神经产生的HSPA8数量显著减少细胞．如果没有HSPA8，神经就会恶化，导致肌萎缩性侧索硬化症标志性的神经-肌肉通信崩溃。

Coyne现在是约翰霍普金斯大学的博士后，他说这项研究很有价值，因为它确定了新的靶点和途径，可以用于开发未来的ALS治疗方法。

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