阻止一种未被充分研究的心脏病的新希望

我们主动脉瓣的小小尺寸 - 仅仅害羞的四分之一掩盖了它在将来自心脏的富含氧血液从心脏推入主动脉，我们的最大船只，以及从那里到所有其他器官的重要作用。然而，几十年来，研究人员的损坏阀门少于动脉粥样硬化，血管本身的逐渐硬化。

威斯康辛大学麦迪逊分校的阿灵顿农业研究站(Arlington Agricultural Research Station)有了猪的帮助，科学家们现在正在努力了解钙化主动脉瓣疾病(CAVD)的根源。

威斯康星大学麦迪逊分校生物医学工程教授克里斯汀·马斯特斯说:“很长一段时间以来，人们认为CAVD只是相当于动脉粥样硬化的瓣膜病。”“今天，我们知道了这个阀门细胞是非常独特和不同的平滑肌细胞在我们的血管据解释为什么为动脉粥样硬化的某些治疗，例如他汀类药物，不适用于CAVD，以及为什么寻找药物必须从划伤开始。“

由马斯特斯领导的一个团队今天(2017年12月25日)在该杂志上发表了一项研究，跨越了长期以来的障碍美国国家科学院院刊。研究人员首次对可能最终导致血管狭窄的早期级联事件进行了梳理，这是一种严重的主动脉瓣狭窄，会减少流向身体组织的血液流量，削弱心脏功能。

目前治疗瓣膜狭窄的唯一方法是瓣膜置换术，这通常需要高风险且昂贵的心内直视手术。

“我们的研究揭示了动脉粥样硬化和CAVD之间的差异，特别是我们可以用毒品靶向的瓶颈事件，”大师表示，其工作得到了国家卫生研究院和美国心脏协会的支持。“更好地了解疾病如何从早期到以后的阶段进行的，我们最终可能能够在轨道上停止CAVD并避免瓣膜置换手术。”

由于小鼠和其他小动物的心脏与人类的心脏有很大的不同，长期以来，由于缺乏良好的动物模型，CAVD研究一直受到阻碍。这就是为什么这些猪——特别是那些在其动脉中含有过量脂肪分子的猪——是当前研究的重要起点。

他们的瓣膜提供了早期CAVD的快照，这在人类中很难捕捉，表明它通常始于瓣膜组织中被称为糖胺聚糖(GAGs)的特定糖分子的积累。但是为了准确地检测这些组织是如何应对不断增加的gag水平的，研究人员需要比活猪能提供的更多的瓣膜组织。

这促使他们创造了一个类似的平台，在实验室培养皿中模仿早期猪CAVD的特征。该模型的关键是能够使瓣膜细胞在其原生健康状态下生长，这与以往许多专注于已患病细胞的研究有重要区别。

当研究人员只改变这些天然瓣膜细胞接触到的gag的数量，而保持所有其他条件不变时，他们观察到令人惊讶的结果，挑战了之前的假设。

“我们认为噱头会在推动疾病过程中发挥重要作用，但我们补充的越多，炎症因素越少，所产生的细胞和他们所在的更快乐，”大师说。“当我们仔细检查这一意外发现时，我们注意到两种明显的影响：GAGs直接增加了生长新血管所需的化学物质，并被捕获低密度脂蛋白（LDL）分子。”

这些影响都不会立即对瓣膜细胞造成损害，但陷阱使氧气更有可能与低密度脂蛋白分子发生反应，而氧化的低密度脂蛋白的积累似乎是瓣膜细胞损伤的多阶段过程中的瓶颈事件，马斯特斯说。这个多阶段的过程可以解释为什么65岁以上的成年人中有25%的人患有主动脉瓣部分阻塞的CAVD，但只有1%的人会因为瓣膜不能正常打开和关闭而发展成狭窄。天然的瓣膜细胞不能氧化低密度脂蛋白本身，而血管中的平滑肌细胞可以，这一事实也突出了CAVD和动脉粥样硬化之间的一个关键区别。这项研究的第一作者Ana Porras是硕士实验室的博士后，该研究对新药的开发具有重要意义，新药可以通过降低GAGs与LDL结合的可能性来防止早期CAVD发展为狭窄。“我们研究的关键信息是，CAVD是一个多阶段的过程，健康的瓣膜细胞对低密度脂蛋白的反应不同于低密度脂蛋白血管细胞,”大师说。“这种新的早期CAVD体外模型能够检测多个步骤，为开发不同于治疗动脉粥样硬化的药物开辟了几个有前途的途径。”

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