研究:细胞三种先进的癌症死亡与药物类化合物逆转化疗失败

南卫理公会大学的研究人员发现了三个药物类化合物成功逆转化疗失败最常见的三个积极的cancers-ovarian,前列腺癌和乳腺癌。

通过高性能超级计算分子被首次发现计算。现在它们对特定癌症已被证实的有效性通过湿实验室实验,说生物化学教授Pia沃格尔和约翰·g·明智,他领导了这一研究。

明智的和沃格尔报告发展在《自然》杂志上科学报告。

计算发现后被证实在SMU的Wise-Vogel实验室积极micro-tumors培养实验室的处理解决携带分子结合经典化疗药物。化疗药物本身并没有有效地治疗耐药癌症。

“自然设计所有细胞生存机制,癌症细胞也不例外,”沃格尔说,教授和主任SMU的药物研发中心设计和交付。“所以非常高兴的是,我们能够识别分子,可以抑制癌症细胞的机制,从而增强化疗药物的有效性。我们看到了这些药物渗透抗肿瘤细胞并允许化疗摧毁他们。虽然这远远不是一个发达的药物,可以很快在市场上,这一成功在实验室给我们希望为开发新型抗癌药物。”

当前战胜癌症的斗争中被先进的癌症化疗失败。癌细胞最初治疗化疗药物最终进化抵制毒品。,使化疗无效,让癌症生长和扩散。

癌细胞耐药性的关键往往是特定的蛋白质通常发现在细胞发生癌变的所有或其他配备互利机制,泵外毒素,确保细胞的继续生存。大自然设置它,这些泵是流行在整个身体,与一些地区自然比其他人拥有更多的泵。

“癌细胞本身可以使用这些内置的防御保护它从我们使用的东西,试图杀死它,“明智的说。

这些有益的最常见的防御机制是一种泵蛋白,22或P-gp,正如它的名字。另一个是在乳腺癌和许多其他癌症,称为抗乳腺癌蛋白,BCRP。在癌细胞中在第一轮治疗,这些泵通常不会产生高水平的细胞,使化疗进入大多数肿瘤细胞。这往往给什么看起来像一个好的结果。

不幸的是,在没死的癌细胞,细胞化疗常常变化,然后适应保护自己,积极增加其防御泵的生产。

在随后的几轮的化疗,P-gp BCRP泵机制数量激增。他们有效地抵抗化疗,现在更不成功,或者不成功。

“如果存在足够的水泵,癌症并不是治疗了,“说智慧,在SMU生物科学系的副教授。该领域的研究人员已经成功寻找化合物抑制泵,可以应用于临床。

明智的分子和沃格尔发现停止水泵。

“他们有效地使癌细胞敏感,好像他们从来没有见过化疗,”沃格尔说。”,我们的数据表明癌症分子不具体。它们可以被用来治疗各种癌症,因为他们不仅抑制P-gp泵,而且乳房癌症蛋白质泵。”

测试化合物,研究人员使用的化疗不会杀死这些耐多药癌症如果泵没有阻塞。

“我们想确保当使用这些真正激进的癌症,如果我们做的泵,在化疗,导致细胞死亡,所以它不只是暂时阻止它,“明智的说。“我们花了大量的时间证明这一点。事实证明,当一个细胞死亡经历很可预测的形态学变化。DNA被切割成小块,我们可以看到,所以核变得支离破碎,我们可以看到。与适当的染色,在显微镜下,你可以看到这些高度耐药前列腺癌细胞例如,死了。”

得到的核心问题

独特的实验是分子在三维micro-tumors还测试了。这是一个偏离常规细胞培养实验中,这是一个二维的电影。

在二维实验中,每一个细胞暴露在化疗,因为这部电影只是一个层细胞厚。这种方法忽略了一个关键的挑战扭转tumors-how让药物进入肿瘤,而不仅仅是表面上的。

“我们的帮助下显示抑制剂化合物,我们实际上使化疗肿瘤可穿透的,”沃格尔说。“我们可以杀死肿瘤的细胞在中间。”

个性化医疗的途径

化疗的有害副作用发生的器官是众所周知的。分子的发现目标特定泵或许能缓解这一问题。

病人的肿瘤可以采样泵是导致耐药性。敲出特定的分子泵可以添加到化疗。

“这意味着你不打开门宽毒素在中枢神经系统,“明智的说。”,对未来有一些真正的影响和个性化医疗。在大多数的临床试验,毒素抑制剂已经打开了大脑。从目前为止,我们可以告诉我们的抑制剂不正常细胞增加化疗的毒性。”

一个大胆的发现

P-gp存在于一切生活中的一种或另一种形式。

“这是你的狗,你的猫,它在酵母细胞在细菌中,到处都是,“聪明的说。“为什么是无处不在吗?因为它是一个很棒的解决问题的办法,让毒素的细胞。P-gp是一个非常复杂的进化的解决这个问题。并且在生物学,在大多数情况下,每个人都,因为如果你没有它,你没有活下来。”

生物学家说,P-gp 100化疗可以抽出95,表明它能抓住的任何药物和细胞扔掉它。

“有一定的勇气说,我们可以使用电脑和目标蛋白的一部分汽车和完全避免的一部分蛋白质,已经进化到泵几乎任何看起来像一个药物的细胞,“明智的说。“这是一个大胆的声明和结果惊讶我们。”

在他们的计算和湿实验室实验中,明智的和沃格尔寻找分子抑制ATP hydrolysis-the化学能量反应,P-gp泵。

“我们有针对性的泵的泵的电机泵的一部分,因为几乎所有的临床试验失败在其他的研究实际上是化合物,针对泵的泵和他们就会慢下来的泵化疗,”沃格尔说。“这些结构性模型的时机已经成熟。我们假设我们可以完全避免泵机制和目标运动。”

计算方法高度预测

湿实验室实验证实了计算结果的准确性,沃格尔说。

“predictiveness计算方法非常高,”她说。“这完全超出了我的预期。我们选择特定的分子在这些计算实验与预测泵在某些方面而不是其他人,我们可以在我们的湿实验室实验显示,预测地点。”

着迷于这部小说的研究方法,综合医学科学研究所资助的研究。

明智,傅高义SMU的ManeFrame的高性能计算能力,其中一个最强大的学术超级计算机的国家。明智的整理1500万年商用药物类化合物从药理学数据库公开可用的数字形式锌加州大学,旧金山。

然后,再次使用ManeFrame,明智P-gp的化合物通过电脑生成的模型。虚拟模型,设计和建造的智慧,是第一个计算显微镜的模拟人体P-gp的实际行为,包括与药物类化合物相互作用而承担不同的形状。他报道的动态运作模型2015年《华尔街日报》生物化学。

消除过程发现针在干草堆

几乎1500万药物类化合物筛选,研究人员发现180000年在计算机预测互动与ATP收获电厂泵马达的一部分。的,明智的和沃格尔消除那些与互动泵部分。大约0.15%也没几百。

“这告诉你滥交,结合位点是化合物,“明智的说。

从那里,他们买了在实验室和测试剩下的分子。

“这是一个消除的过程,”沃格尔说。“第一个38我们测试,我们发现四个。因为我们采取的计算方法,它使失败相对便宜。这是原则的证明,至少在那些情况下,化合物在实验室里一样在计算机预测。这刺激了我从来会想到。”

沃格尔和明智的研究实验室是药物研发中心的一部分,在SMU的Dedman学院设计和交付。中心的使命是一种新型的多学科的科学研究重点针对医学上重要的人类健康问题。