家族性帕金森病机理阐明了在果蝇模型

帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病,全世界有多达1000万人受到影响。PD的特点是逐步增加运动残疾和受损的平衡,这是造成的损失的中脑黑质多巴胺能神经元。虽然大多数PD偶尔发生,大约15%的病例是遗传和基因突变有关。虽然运动症状部分回应多巴胺补充治疗,仍有需要开发疾病修饰治疗可以延缓或预防疾病。

在发表的一项研究人类分子遗传学日本大阪,大阪大学的研究人员()和东北大学(日本仙台)现在已经澄清如何DNAJC13基因的突变可能推动一种世袭的PD的发病称为PARK21。

帕金森病神经病理学的标志的损失多巴胺神经元的外观Intraneuronal蛋白质总量,称为路易小体,在受影响神经元。路易小体主要是由α-synuclein(αSYN)和围绕PD的研究主要集中在这种蛋白质如何导致疾病。之前的研究与大脑解剖发现,DNAJC13突变患者显示αSYN-positive路易病理学在脑干,导致作者推测DNAJC13可以驱动αSYN积累在这个特定类型的帕金森病。

“DNAJC13基因的突变导致的缺陷在胞内运输,”研究论文的第一作者回避吉田解释道。“大量αSYN运送货物在神经元内,所以我们推测,扰乱DNAJC13可能影响运输αSYN内神经元。当我们体内诱导突变DNAJC13在神经细胞中,我们发现货物贩卖细胞变得非常拥挤,和αSYN不再正确运输。这交通拥堵使我们相信αSYN可能积聚在神经元,可能导致疾病的起始和/或进展。”

研究人员证实了这一假说的果蝇果蝇,在遗传突变体可以很容易地介绍和它们对大脑功能的影响容易测量。在这种情况下,团队引入了一个人类变异DNJAC13副本,连同人类αSYN基因(SNCA),让他们测试的缺陷是否与运动机能细胞运输问题转化为一个活的有机体。

研究小组发现,表达突变与αSYN DNAJC3飞大脑增强的不溶性的积累,有毒αSYN物种,导致显著的多巴胺能神经元的损失。这些缺陷有显著影响的电机性能与缺陷DNAJC13文件,更大的困难进行运动攀岩等任务。

“我们的发现表明突变DNAJC13导致αSYN积累,这可能会导致路易体形成和随后的损害运动神经元和类似PD的病态,”合著者Takafumi长谷川说。“虽然这项工作是在果蝇进行的,我们希望这些见解将更好地理解这种突变如何导致PD和提供线索来识别潜在的分子靶点治疗干预。”

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