科学家们迈出一大步,朝着建立一个更好的阿片样物质

第一次,北卡罗莱纳大学医学院的科学家们和合作者解决激活κ阿片受体的晶体结构绑定到吗啡衍生物。然后创建了一个新的药物类化合物只激活受体,开发新的止痛药的关键一步。

这项研究发表在《华尔街日报》细胞,显示了一个路线走向创造阿片类药物缓解疼痛而不引起严重的副作用的核心阿片类药物流行病。

目前,大多数阿片类药物结合几个阿片样物质受体细胞表面,这是阿片类药物缓解疼痛的主要原因之一,但也引发广泛的副作用恶心、麻木、焦虑和便秘,严重的依赖性,幻觉,甚至死亡引起的呼吸道萧条。

“为了创造更好的阿片类药物,我们需要知道的结构他们的受体,”资深作者布莱恩·罗斯说,医学博士,迈克尔·胡克特聘教授的蛋白质疗法和转化蛋白质组学在美国北卡莱罗纳大学教堂山分校药理学。“直到最近,这是不可能的。但现在我们知道结构的激活κ阿片受体。我们展示了我们可以使用结构使药物类化合物与更好的性能比目前阿片类药物。”

工作完成在罗斯的实验室细胞培养,以及未来的研究人员将测试和相关化合物在动物模型。此外,使用的详细结构κ阿片受体(侯尔),罗斯的实验室和其他科学家可以开发其他药物类化合物为特定的阿片受体高选择性现在可用的结构。

“成千上万的人每年阿片类药物死,所以我们需要更安全、更有效的药物治疗疼痛和相关条件,”罗斯说。“大理念之一是目标KORs因为一些药物,绑定到它不导致上瘾或者由于过量导致死亡。这些副作用主要是在相关操作μ阿片受体。"

KORs可能有其他药物的副作用,比如幻觉和烦躁不安,不安的一般状态或不满的生活与焦虑和抑郁有关。这就是为什么科学家需要知道这种受体被激活——找出最好的方法来绑定一个复合KORs只能减轻疼痛。

两个博士后研究人员在罗斯的实验室领导工作——道切第一作者,博士,和相应的作者丹尼尔•威克博士与其他几个UNC和世界各地的科学家们。

受体是细胞表面的蛋白质。大约40%的现有市场上的目标蛋白的受体,或GPCRs, KORs等。通常情况下,科学家们已经解决了蛋白质的化学结构使用x射线晶体学技术。他们首先找出最好的办法迫使蛋白质凝结成一个紧密晶格,然后拍摄的x射线晶体,最后计算出蛋白质的结构基于x射线如何改变方向。但是很难这样做阿片样物质受体,因为他们是如此的小而精致,和他们不坐仍然绑定到一个配体时,或药物类化合物。确切的时刻一个科学家想要看到激活受体的结构绑定到一个复合时,将导致生物效应,像一把钥匙打开一扇门。

为了克服这个困难,瓦克,切,和他的同事使用油脂的立方相结晶——暂停侯尔分子特别设计water-lipid混合物,然后慢慢消除了水。然后,为了确保受体坐在完全静止,研究人员采用了各种各样的实验技巧,包括使用一个小小的抗体“支撑”活动状态绑定到配体的受体——吗啡的导数由感觉Majumdar,博士,在纪念斯隆凯特林癌症中心。格瓦拉想出这个导数称为MP1104筛选后将数十名候选人来自同一类药物相似。

一旦他们有了晶体结构,切,瓦克和他的同事们可以看到哪些部分对绑定到药物样受体的重要化合物。合作者在南加州大学由Vsevolod Katritch,博士,利用计算机模型的配体,看看哪部分可以化学修改使配体更容易紧密结合KORs而不是其他的受体。与修改,他们合成一个新的化合物,在实验室测试中,它是极其KORs的选择性。

“现在我们有一个更好的理解的方向探索,以创建一个选择性药物只激活卡巴阿片受体,”瓦克说。

切补充说,“现在可以设计新的药物的基础上,发现在这个活跃侯尔结构和调整他们只有所需的止痛效果。”