从蓝光到基因疗法——克里格勒-纳贾尔综合征的有趣历史

在本周宣布即将进行基因治疗临床试验的新闻发布中，看到克里格勒-纳贾尔综合征，立即让人想起了一个阿米什农舍的画面，楼上的卧室里散发着诡异的蓝色光芒，一个小孩只穿着尿布，戴着护目镜，睡在从天花板上悬挂下来的“光罩”下。这种光线——光疗或“胆红灯”——可以分解下面黄色的小身体无法积累的胆红素。

大多数新生儿黄疸病例是由于短暂的血型不相容或胆管阻塞，并在几天内消失。但克里格勒-纳贾尔综合征(Crigler Najjar syndrome)则不然，它阻碍了胆色素胆红素转化为易于在粪便中排出的可溶性形式的能力。

一点生物化学知识:

血红蛋白中携带氧气的部分，血红素，被分解成胆色素——首先是绿色胆绿素，然后分解成橙色胆红素。如果一种名为UGT1A1的酶缺失，胆红素就无法分解，血液中的胆红素水平就会上升，皮肤和眼白就会变黄。如果这种黄疸持续下去，最终胆红素会从血液中溢出到大脑，导致脑核畸形，这是一种脑损伤。孩子昏昏欲睡，发烧，不吃东西，发出尖锐的叫声，弓着背，扭动身体。这是致命的。

一个敏锐而敏锐的护士

光对新生儿黄疸的影响的发现是我一直以来的最爱之一。这句话出自英国埃塞克斯郡罗奇福德总医院早产儿病房的儿科医生理查德·约翰·克雷默之口。那是1956年的夏天，护士长j·沃德修女喜欢带她的病人到房间俯瞰的院子里晒太阳，这时她可以把他们偷偷带出去。有一天，一个因黄疸而发黄的婴儿被毯子部分盖住了，后来，暴露的皮肤区域看起来正常了。《柳叶刀》对这一事件的说法是“有人注意到”，这也许是为了避免把功劳归于护士，因为克里默确实注意到了。

在“院子里的婴儿未被强奸”事件发生后，早产儿病房的某个人将一名尚未接受输血(标准治疗)的黄疸婴儿的血液样本留在了面向院子的窗台上。“最终发现时，我们注意到血清是绿色而不是黄色，胆红素含量远低于预期。似乎我们偶然发现了一些可能有实际应用的东西，”Cremer说。

实验了。在第一个实验中，Cremer将13个患有黄疸的早产儿交替置于阳光直射和阴暗处15到20分钟，并不是寻找条纹婴儿，而是测量他们的血液胆红素水平。日晒似乎起作用了。

其他人也加入了研究，转而研究各种光源，包括路灯。他们建造了精巧的装置并进行了测试。光疗就这样诞生了，用八根发出蓝色荧光的管子举在黄疸儿童的上方。

年，Cremer和他的同事发表了《光照对婴儿高胆红素血症的影响》《柳叶刀》1958年5月，这位聪明的护士不在作者之列。但克里默在他的回忆录中配了一张护士的照片，而不是他的发明。光疗治疗新生儿黄疸被忽视了十年，直到20世纪60年代发表的至少19篇论文中重新发现。

在阿米什人中间——以及更早的时候

目前已知的Crigler-Najjar病例不足100例，其中五分之一发生在平原人、阿米什人和门诺派人身上。但这仅仅意味着，这种突变曾经是这些人18世纪早期从欧洲带来的基因库子集的一部分，随着亲戚在小社区里一起生孩子(血缘关系)而被放大。这是我五年前去过的宾夕法尼亚州斯特拉斯堡的特殊儿童诊所所研究的病症之一。该诊所是一项新的基因治疗临床试验的地点。

但克里格勒-纳贾尔综合征很可能在平原人从欧洲带来之前就在美国了。

六年前《柳叶刀》1952年，来自巴尔的摩约翰·霍普金斯大学的医生约翰·克里格勒和维克多·纳贾尔发表了关于比利灯发明的论文bob电竞七名年轻患者血液中胆红素水平极高。理清谱系花了一段时间，但结果是，所有的孩子在17世纪的六代人之前都有共同的祖先，而血缘关系在四代人之前就发生了，使突变配对。患儿临床表现相似:最初几天出现黄疸，住院，发烧和癫痫发作，然后是痉挛、僵硬，最后无法吞咽。在不同时期，有孩子死在家里，年纪轻轻，皮肤发黄，在近亲繁殖家庭中至少有15例已知病例。

我想1952年医院的生物伦理委员会还不是现在的样子，那篇论文描述了把一个生病孩子的血浆注射到一个两个月大的健康婴儿体内，看看会发生什么。实验对象存活的事实表明，正常的肝脏可以处理额外的胆红素，这表明有肝脏疾病。随后对两名儿童的尸检发现，结晶胆红素阻塞了肝脏的微小通道。

比Bili灯更好的基因疗法?

胆利灯治疗是一种折磨，一天可以超过12个小时。此外，暴露在阳光下会使皮肤变厚，随着时间的推移，防晒霜的效果会降低。肝脏移植成为生存的唯一选择。

患有克里格勒-纳贾尔综合征的儿童需要另一种治疗方法，因为它是单基因疾病，基因治疗也许吧。

两项临床试验即将开始，一项来自Audentes Therapeutics，另一项来自Généthon。这两种疫苗都是在2月12日宣布的，它们都使用腺相关病毒8 (AAV8)来传递编码分解胆红素的重要酶的基因——一次静脉注射即可。那太棒了。

Audentes临床试验已获得FDA快速通道和罕见儿科疾病认定。它将在4名一岁以上的儿童中测试三种剂量的每一种，每组中有一名参与者接受延迟治疗作为对照。孩子们会继续注射胆管灯和血清胆红素12周时评估水平。在接下来的5周内，那些酶水平下降的人将被切断灯光，看看他们的身体是否能产生所需的酶。该试验将在布朗克斯区的蒙特菲奥里儿童医院、费城儿童医院和特殊儿童诊所进行，对参与者进行为期五年的跟踪调查。一项正在进行的平行自然史研究将追踪在标准治疗下的疾病病程。

Généthon试验将在法国、意大利和荷兰的中心治疗17名10岁以上的患者。

本文转载自PLOS博客:blogs.plos.org．