研究人员发现了将阿片类药物成瘾与镇痛分离的大脑通路

西奈山的研究人员发现，一种新发现的蛋白质可以被操纵，使阿片类止痛药在低剂量下有效，同时还可以抑制导致成瘾的奖励机制。

的蛋白质RGSz1(调节G蛋白信号z1)，在大脑区域表达，介导镇痛反应，是细胞内网络的一部分，控制的镇痛作用阿片样物质根据西奈山伊坎医学院在小鼠模型上进行的研究，并于2月12日发表在《美国医学杂志》上美国国家科学院院刊．这项研究中发现的机制可能为药物干预提供新的途径，可用于优化阿片类药物的作用，从而实现更安全、更不容易上瘾的治疗。

阿片类药物是强大的止痛剂，但当长期使用时，它们会促进依赖，很容易转变为成瘾。接受阿片类药物治疗慢性疼痛的患者随着时间的推移需要更多的药物，因为他们会产生镇痛耐受性。对更高剂量的需求不仅会导致严重的、往往危及生命的不良反应，而且还会增加依赖和上瘾的风险。在美国目前的阿片类药物危机中，迫切需要开发新的治疗干预措施，以获得更安全、更有效的止痛剂。

研制更安全的阿片类药物具有挑战性，因为阿片受体在整个大脑中都有表达，而不仅仅是在调节细胞中缓解疼痛．西奈山研究小组的目标是控制阿片类药物作用的细胞内网络，主要是在导水管周围灰质中，这是一个在镇痛反应中起关键作用的大脑区域。西奈山的研究人员利用遗传小鼠模型对RGSz1表达进行全局或大脑区域靶向操纵，确定了RGSz1作为阿片类镇痛的负调节因子和耐受促进因子。缺乏编码RGSz1基因的小鼠(RGSz1敲除小鼠)对低剂量的阿片类药物有显著的反应，以实现疼痛缓解。此外，当RGSz1活性被阻断时，阿片类药物的回报就会降低，这进一步证明了RGSz1控制的通路可能是优化阿片类药物治疗作用的靶标。

“我们发现RGSz1和RGSz1调控通路可以靶向促进镇痛，这是非常令人兴奋的，因为它使我们能够开发使用低剂量阿片类药物来缓解疼痛的策略，”Venetia Zachariou博士说，他是菲什伯格神经科学系副教授，药理学系，弗里德曼大脑研究所和成瘾研究所，西奈山伊坎医学院。

此外，研究小组发现RGSz1与另一种RGS蛋白Axin 2竞争，这种竞争控制着蛋白质β-catenin的功能。β-catenin通过促进抵消与镇痛耐受相关的适应不良变化的基因表达，在阿片作用中发挥重要作用。这是本研究中发现的另一个因素，它提供了关于介导阿片类药物在特定大脑区域或细胞类型中的作用的细胞和分子途径的见解，这对于开发更安全的镇痛或成瘾疗法至关重要。

“RGSz1只在介导阿片类作用的神经元子集中表达。阿片类药物在成瘾相关网络中的作用是由不同的RGS蛋白介导的。我们现在正在筛选目前处方的阿片类药物以及新的化合物，以确定它们的滥用潜力和基于它们激活的RGS蛋白的镇痛效果。这一知识将成为对抗这种致命阿片类药物流行的力量，”扎卡里乌博士说。