将损坏的DNA修复添加到遗传结直肠癌的风险因素列表中

一项对近3800名结直肠癌患者的分析——迄今为止对这种癌症最大的种系风险研究——揭示了改进风险筛查和治疗的机会。

一个人结肠直肠癌风险的30%癌症是遗传的。然而，这种遗传性的遗传根源仍不明确;目前的结直肠癌易感基因列表只能解释大约10%的遗传风险。

为了揭示一些“隐藏的”遗传性，一个由麻省理工学院Broad研究所、哈佛癌症项目和Dana-Farber癌症研究所的研究人员领导的多中心团队对近3800例结肠直肠癌进行了筛查病人可继承集(或称。生殖系)突变40种与DNA损伤修复有关的基因，这些基因与结直肠癌风险并不相关。

他们的研究结果发表在美国人类遗传学杂志该研究显示，一小部分患者的DNA修复基因确实存在遗传突变，而这些突变之前与结直肠癌风险没有关联。

在该团队最初筛选的680名患者中，31人携带已知的大肠癌风险基因(如APC或TP53)的遗传性疾病促进突变。出人意料的是，在检测的40个DNA修复基因中，另外33个基因中有21个携带至少一个种系突变。其中3例和5例分别携带ATM或PALB2突变，这两种DNA修复过程称为同源重组(HR)。先前的研究将影响HR的遗传突变与乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的风险联系起来，但没有发现结直肠癌。总的来说，遗传的ATM和PALB2突变有助于解释比当前风险基因列表中多20%的结直肠癌患者的疾病风险增加。

同样值得注意的是，研究小组发现，携带种系突变和不携带种系突变的患者在诊断年龄或家族史上没有差异。目前，年龄和家族史是医生在决定是否筛查结直肠癌患者生殖系风险突变时考虑的两个关键因素。

该团队从另外3117名患者中验证了他们的结果，这是迄今为止在结直肠癌中规模最大的种系风险突变研究。

总的来说，研究小组的发现说明了四点:

1. ATM和PALB2的遗传突变应该被添加到结直肠癌风险的列表中基因还有标准的肿瘤基因检测小组。
2. 具有生殖系HR缺陷的乳腺和前列腺肿瘤通常对一类称为PARP抑制剂的药物有反应。有类似突变的结直肠癌患者也可以从这些治疗中获益。
3. 根据外显子组聚集联盟浏览器的数据，每400人中就有1人到1000人中就有1人携带种系ATM或PALB2突变，这为提高风险和预防筛查提供了机会。
4. 这可能是种系风险突变筛选应该是所有的标准结肠直肠癌患者，无论年龄或家族史。

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