“年轻血液”的认知益处与老鼠的大脑蛋白质有关

加州大学旧金山分校的科学家在实验室小鼠身上进行的一项新研究表明，一种可以修饰基因活性、促进大脑再生的酶的缺失可能是与年龄相关的认知能力下降的部分原因。他们还发现，将这种酶恢复到年轻时的水平，可以改善健康成年小鼠的记忆力。研究人员说，如果这一结果适用于人类，它可能会导致新的治疗方法，以保持健康的大脑功能到老年。

该研究于2018年2月20日在线发表细胞的报道这项研究是由加州大学旧金山分校的Saul Villeda博士的实验室进行的，他是解剖学助理教授，也是加州大学旧金山分校再生医学和干细胞研究Eli and Edythe Broad中心的成员。

维莱达的实验室使用一种叫做异种共生(parabiosis)的技术，将两只老鼠的血管系统通过手术连接起来。此前，维莱达的实验室发现，给年老老鼠注入年轻老鼠的血液会导致大脑恢复活力，包括改善学习和记忆能力，而注入年老老鼠的血液会导致年轻老鼠大脑过早衰老。此后，该实验室一直在血液和大脑中寻找特定的生物分子，这些分子可以带来年轻的好处，也可以带来衰老的损害。

该实验室的博士后研究员Geraldine Gontier博士最近发现，注入年轻血液会使大脑中与学习和记忆有关的海马体中一种名为Tet2的分子上升，这表明Tet2可能是一种驱动年轻血液认知益处的分子。

“一开始我不相信，”冈蒂埃说。“我做了一次又一次的实验，以确保它是正确的。但很明显，血液中的某些循环因子能够改变大脑中Tet2的水平。”

Tet2是一种细胞酶，被称为表观遗传调节因子，负责对DNA区域做出特定的化学注释，从而改变许多不同基因的活性。最近对人类的基因研究表明，Tet2基因突变是许多不同的衰老疾病的危险因素，包括癌症、心血管疾病和中风。

Gontier和同事们发现，随着小鼠年龄的增长，Tet2在海马体中的水平下降，Tet2在DNA上产生的表观遗传标记也是如此。在随着年龄增长而失去这些标记的基因中，那些与神经发生有关的基因——在成年期产生新脑细胞的能力——在老鼠的海马体中，这一过程也随着年龄的增长而下降。更仔细地观察这种衰退，维尔达的团队发现它与与年龄相关的Tet2表达的丧失密切相关。

研究衰老过程中Tet2缺失是否直接导致认知能力下降在美国，研究人员使用了一种名为RNAi的技术来阻断年轻成年小鼠海马中的Tet2活动。他们发现Tet2的减少显著减少了新神经元的诞生，也导致动物在学习和记忆测试(如记住水迷宫中淹没平台的位置)中表现明显更差——更像老年小鼠。

小鼠海马体中新神经元的诞生在成年早期开始减弱——远在认知能力下降变得明显之前——因此研究人员想知道，提高成年海马体中的Tet2水平是否可以恢复神经发生，并有可能防止晚年认知能力下降的发生。

为了验证这一假设，他们使用定制设计的病毒在成熟成年小鼠(6个月大)的海马体中引起Tet2的过度表达。研究人员发现，增强Tet2可以增加表观遗传DNA标记，并将神经发生恢复到更年轻的水平。在许多学习和记忆测试中，这些小鼠的表现与未接受治疗的小鼠没有显著差异，但它们对先前受到轻度电击的地方的记忆确实有所改善。

维勒达说:“这太神奇了，因为这就像改善一个30岁健康人的记忆力一样。”“我一直认为，因为中年老鼠没有明显的认知障碍，我们无法改善它们的大脑功能，但在这里我们看到，不，你可以改善认知，使其比正常情况下更好。”

“这一发现在很多层面上都令人兴奋，”Gontier补充道。“我用了整个博士学位和博士后学位，试图了解大脑是如何衰老的，以及我们如何扭转这一趋势。在这项研究中，我们发现Tet2分子能够挽救再生衰退，并增强成年小鼠大脑的一些认知功能。”

维尔达警告说，目前尚不清楚Tet2水平如何改善小鼠大脑的学习和记忆，也不清楚这些改善是否会转化为人类。例如，成人神经发生在人类身上的存在仍然存在争议，这表明在老鼠身上看到的同样好处可能不可能在人类身上出现。然而，维尔达说，他认为神经发生只是大脑再生能力的一个方面，而且可能不是受Tet2水平改变影响的唯一方面。

“在我们的研究中，我们发现从产生新神经元的海马干细胞中去除Tet2会导致一些认知障碍，但从整个海马体中去除Tet2会造成更多的认知障碍。这表明这不仅仅是干细胞的问题。这种分子正在推动整个大脑结构的变化。”Villeda说。“我认为神经发生是大脑再生的一个标志大脑但最终，我认为是神经元本身的改变——防止突触丧失，增强可塑性——将提高认知能力。我们接下来的一个重要步骤是在基因水平和神经水平上，准确地编目发生了什么老鼠接受过这种治疗的人。”