对家族中年痴呆症的洞察为治疗提供了新的途径

额颞叶变性(FTLD)是早发性痴呆最常见的原因之一，可导致性格改变、语言障碍和运动功能障碍。虽然大多数病例是零星发生的，但几种遗传形式的FTLD与基因突变有关，这可以为该疾病的病因和潜在的治疗方法提供线索。发表在自然通讯在美国，研究人员现在发现了与PGRN基因突变有关的家族性FTLD的常见形式中发生的几个关键事件。

FTLD是一种神经退行性疾病疾病部分原因是神经元中蛋白质的聚集。不同形式的ftld -包括两种主要的遗传形式，FTLD-tau和FTLD-TDP，与不同蛋白质的积累有关。FTLD-tau蛋白的标志是累积的tau蛋白，这是一种众所周知的神经疾病的参与者，如阿尔茨海默病。FTLD-TDP(与缺陷PGRN相关的形式)的标志是TDP43的积累，而TDP43在该疾病中的作用尚不清楚。

东京医科和牙科大学(TMDU)的主要作者Kyota Fujita解释说:“对FTLD-TDP知之甚少的一个原因是，目前小鼠的疾病模型看起来并不能精确模仿患者PGRN突变的方式。”“我们通过引入与FTLD-TDP相关的PGRN基因突变，开发了一种新的模型。与早期的模型相比，我们研究中的小鼠表现出的行为和认知症状与人类的疾病病理学非常相似。”

利用这个模型，研究人员开始了解pgrn突变小鼠与健康小鼠的区别。他们将研究重点放在了磷酸化上，这一过程通常与细胞信号传递有关，但通常与神经退行性疾病有关。磷酸化的蛋白质有一个额外的化学电荷，可以改变它们的行为。在FTLD-tau蛋白患者和阿尔茨海默症患者中，tau蛋白的磷酸化被认为是其在神经元中积累的驱动因素。

研究小组对PGRN突变时磷酸化的蛋白质进行了全面的研究。值得注意的是，他们发现tau蛋白被磷酸化，并专门定位于突变小鼠的突触。这是一个令人惊讶的发现，考虑到tau蛋白不会积累，也没有涉及到疾病的TDP形式(FTLD-TDP)。然而，他们发现磷酸化的tau蛋白会导致突触丢失，并可能中断神经元之间的通信。有毒的tau蛋白在小鼠体内早在4周就被发现，而TDP43直到24周才出现，这表明tau蛋白可能在疾病早期发挥更重要的作用。

通讯作者Hitoshi Okazawa总结道:“我们的研究表明，tau蛋白磷酸化(而不是tau蛋白聚集)对两种类型的FTLD和阿尔茨海默病的病理都至关重要。”“在FTLD-TDP的情况下，磷酸化的tau蛋白似乎在TDP43蛋白聚集出现很久之前就驱动了早期突触的变化。这项研究的治疗意义是明确的，因为研究结果表明，靶向tau磷酸化可能是在疾病早期治疗的一种有效方法。”

在研究过程中，研究小组发现了许多导致PGRN突变导致tau磷酸化的分子事件。现在已经确定了许多关键的信号传导因子，该团队希望未来的工作可以集中在这种疾病的可能治疗策略上。

“tau途径看起来是一个非常有前途的治疗与PGRN突变相关的家族性FTLD的靶点，”Okazawa补充说。“我们非常兴奋地看到，我们的发现最终将转化为这些患者的临床改善。”

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