研究揭示了乳腺癌耐药机制
Dana-Farber癌症研究所的研究人员的一项研究揭示了雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌对标准疗法产生耐药性并转移的具体机制。
科学家们说，这一机制解释了为什么雌激素受体基因本身(芳香化酶抑制剂和他莫昔芬等药物的靶点)发生突变的乳腺癌对这些疗法产生耐药性，而且容易转移。er阳性对治疗的抵抗乳腺癌是常见的原因吗乳腺癌死亡率还有一个未被满足的主要需求。
达纳-法伯医学中心功能性癌症表观遗传学中心主任迈尔斯·布朗医学博士和达纳-法伯医学中心苏珊·f·史密斯女性癌症中心医学博士里纳特·杰塞尔松领导的研究小组在《美国癌症杂志》上报告了这一发现癌症细胞．
大多数女性都有乳房癌症肿瘤是由雌激素．大多数人都接受了预防治疗雌激素的生产或者阻断癌细胞中的雌激素受体，阻止雌激素与癌细胞结合，目的是饥饿肿瘤中的雌激素，阻断癌症的生长。
这类内分泌疗法，包括他莫西芬和芳香化酶抑制剂药物，可以预防早期乳腺癌复发，并可以减缓转移性疾病的进展。然而，在大约三分之一的转移性er阳性乳腺癌患者中，用内分泌疗法治疗会导致肿瘤细胞的出现，即使在没有肿瘤细胞的情况下也会生长雌性激素从而导致通常无法治愈的耐药疾病。
在研究内分泌疗法耐药性的分子原因时，科学家在大量er阳性乳腺癌患者中发现了雌激素受体基因的DNA突变。2013年，Jeselsohn和同事报告称，在转移性ER阳性乳腺癌患者的肿瘤中发现了ER突变。然后，科学家们创建了乳腺癌的实验室模型，以调查这些突变(他们估计大约三分之一的转移性er阳性乳腺癌患者都存在这种突变)是如何导致治疗耐药性的。在这些实验中，他们发现突变导致肿瘤对他莫西芬和氟维司坦(另一种雌激素阻滞剂)以及雌激素剥夺产生耐药性。
然而，在这份新报告中，达纳-法伯的科学家们揭示了ER基因中三种突变的另一种此前未知的影响。也就是说，这些突变不仅引起了对雌激素阻断的抵抗，而且还开启了驱动乳腺肿瘤转移到其他器官的基因。这种突变基因的意想不到的额外作用被称为“新胚性”。
“这告诉我们，尽管药物疗法选择的是可以生长的肿瘤雌激素，突变也赋予转移的优势肿瘤布朗解释道。
然后，研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑工具启动了一项研究，以确定哪些基因在ER突变的细胞中是必不可少的。在他们发现的基本基因中，CDK7特别有趣，因为它是一个潜在的药物靶点。事实上，Dana-Farber的同事Nathanael Gray博士和他的团队之前已经开发了一种名为THZ1的实验性CDK7抑制剂。细胞培养和移植动物模型试验乳房THZ1和内分泌阻滞剂氟维司坦的联合使用比单独使用任何一种药物都能更有效地减缓肿瘤的生长。
该报告的作者说:“这些结果支持了这种组合作为一种治疗策略的潜力，以克服由ER突变体引起的内分泌抵抗。”
Jeselsohn说，临床CDK7抑制剂正在开发中，“我们希望测试这些药物，并为er阳性患者开发临床试验转移性乳腺癌．"
