详细的结构说明脑增强药物的作用

一种促进大脑发育的实验性药物的详细图片有一天可能会帮助研究人员对其进行调整，以用于人类临床试验。

研究人员已经证明，这种绰号为ISRIB的药物完全消除了脑震荡小鼠的学习和记忆缺陷。现在科学家们对ISRIB的工作原理有了更清晰的认识——通过将一个系统的各个部分固定在一起蛋白质参与细胞应激。

霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究员Peter Walter和他的同事们描述了2018年3月29日在杂志上报道的一种新的原子级蛋白质结构的作用科学．

加州大学旧金山分校的生物化学家沃尔特说，追踪ISRIB如何与它的蛋白质目标相互作用，可能会帮助研究人员修改这种药物，以治疗人类的创伤性脑损伤和神经退行性疾病。“我认为ISRIB可以治疗许多不同的认知障碍，”他说。

我们体内的细胞对病毒感染、饥饿和受伤等压力源的反应都是一样的:通过限制新蛋白质的产生。这种“细胞应激反应“通过为细胞争取恢复时间，帮助它们保持活力。

“但在许多情况下，这种反应可能是不适应的，”沃尔特说。创伤性脑损伤持续发作细胞应激反应由此导致的蛋白质产量下降可能会减缓关键的认知过程。例如，学习和存储记忆需要脑细胞产生蛋白质，帮助在大脑中建立持久的连接。

2013年，在筛选了超过10万个改变应激反应的药物分子后，沃尔特和同事们确定了28个潜在的候选药物，包括ISRIB。研究小组发现，ISRIB是综合应激反应抑制剂的缩写，它能在应激细胞中维持一条关键的蛋白质生产线。但是ISRIB在水溶液中不能很好地溶解，所以研究人员起初并不认为它是一种可行的药物。仔细观察后发现，ISRIB的效力是其他分子选择的1000倍。因此，即使是进入细胞的少量ISRIB也足以引发反应。

应激细胞被注射了这种药物后又开始合成蛋白质——令人瞩目的是，ISRIB增强了小鼠的学习和记忆能力。去年，研究人员发现ISRIB还能恢复脑震荡小鼠的长期记忆。

研究小组从以前的实验中了解到ISRIB可以防止细胞压力响应通过稳定一种叫做eIF2B的蛋白质，这种蛋白质通常有助于启动蛋白的生产．

在应激细胞中，eIF2B被阻止激活另一种启动蛋白质合成的蛋白质复合体。但当应激细胞接受ISRIB时，eIF2B仍然活跃，细胞继续产生蛋白质。为了更好地理解ISRIB是如何激活和稳定eIF2B的，Walter和他的同事们想要确切地了解分子和蛋白质是如何相互作用的。

与结构生物学家、加州大学旧金山分校HHMI教师学者亚当·弗罗斯特(Adam Frost)一起，研究人员使用冷冻电子显微镜获得了ISRIB与8个eIF2B组分结合的详细结构。“我们几乎可以用原子分辨率看到药物与蛋白质结合，”沃尔特说。“在显微镜下看到一个小分子真的很神奇。”

研究人员发现，螺旋桨形状的ISRIB位于eIF2B内部深处，并作为分子钉钉将两个相同的亚复合物钉在一起。沃尔特说:“目前的想法是，ISRIB将eIF2B复合物结合在一起可能足以稳定蛋白质并增加其活性。”

UCSF已将ISRIB授权给Calico公司，后者是谷歌的母公司Alphabet成立的一家公司，用于研究衰老。了解ISRIB和它的蛋白质目标是如何结合在一起的，可以帮助那里的研究人员专门为神经退行性疾病的人类临床试验定制分子创伤性脑损伤治疗。到目前为止，ISRIB似乎没有毒性，可能是因为它只在应激细胞中起作用，而在应激细胞中不起作用细胞功能正常，沃尔特说。