免疫系统“双重药物”可能是癌症战斗的新盟友

圣裘德儿童研究医院的科学家们发现，一种名为TAK1的酶在先天免疫反应中起着“双重作用”的作用，它是炎症和细胞死亡的意外调节器。这些发现强调了抑制TAK1是一种潜在的癌症治疗方法。

TAK1是一种已知的促进炎症的激酶。但是Thirumala-Devi Kanneganti博士，圣裘德儿童研究医院免疫学部的成员，和她的同事证明TAK1也可以抑制炎症。这项研究于本月早些时候在网上发表实验医学杂志。

在小鼠免疫中起作用细胞研究人员称为巨噬细胞表明Tak1在限制炎症和肿瘤中发挥枢轴作用细胞死亡通过阻止NLRP3的自发激活炎症。NLRP3炎症组是一种蛋白质复合物，当被激活时，有助于天生的免疫系统认识到抗细菌，病毒和其他威胁的快速防御。但NLRP3的活化升高也与人类疾病有关，包括肌鳞和炎症性疾病。

NLRP3一直是超过3,500个科学出版物的焦点，因为kanneganti超过10年前发现其功能。“尽管持续的研究和NLRP3在炎症，感染和免疫中的核心作用，但没有明确了解NLRP3激活的精确调节机制及其相关的细胞死亡途径，”该研究的相应作者Kanneganti说。“这些发现表明，TAK1是NLRP3炎症体稳态的中央调节因子。

她说:“这些发现进一步证明，TAK1抑制剂和该途径中的其他分子可能通过促进肿瘤细胞死亡在癌症治疗中发挥作用。”

NLRP3激活通常需要两个信号。Tak1在该过程中的角色在Co-First作者Prajwal Gurung，Ph.D.然后是Kanneganti的实验室博士生和Iowa Carver大学医学院，令人惊讶的观察。

如果没有TAK1，即使在没有正常要求NLRP3的信号的情况下，也可以在实验室中自发地在实验室中自发地死于实验室中的巨噬细胞。巨噬细胞没有。但是，当用TAK1抑制剂治疗时，正常（野生型）巨噬细胞确实死亡。

“这种细胞的自发死亡是意料之外的，”第一作者、卡内甘蒂实验室的科学家R.K. Subbarao Malireddi博士补充说。“我们继续研究表明，缺乏TAK1的巨噬细胞的死亡是由于促进NLRP3炎症小体激活和细胞死亡的信号通路的自发激活。”

TAK1缺乏的后果包括一种生物化学级联，其活化酶RIPK1和Caspase-1。Caspase-1促使蛋白质的产生，如IL-18和IL-1β，可通过炎症细胞死亡途径（糊酶）促进炎症和细胞死亡。研究人员还详细详述了在没有TAK1的情况下推动该过程的其他分子，包括肿瘤坏死因子。

NLRP3是五种主要的炎症小体之一先天免疫反应。然而，Kanneganti和同事报告说，在没有TAK1的情况下，只有NLRP3炎性炎症在巨噬细胞中被自发地激活。

本研究还增加了证据表明，Tak1抑制剂可能在癌症免疫治疗中具有作用。抑制Tak1在小鼠中停止细胞增殖的化合物，强调了它们在癌症治疗中的潜力。Kanneganti表示，由于他们的发现表明，随着糊酶，TAK1还抑制凋亡和坏死性细胞死亡途径。

“这项研究连接了Tak1，NLRP3炎炎和RIPK1，显然是第一次推进我们对许多关键途径的理解，”Kanneganti说。

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