分子阻滞剂可能是开发新型结核病药物的关键

肺结核感染了世界上大约四分之一的人口，每年夺去近200万人的生命。这种疾病不仅致命，而且由来已久:在埃及木乃伊身上发现了这种疾病的迹象。尽管它的年龄，结核分枝杆菌，引起疾病的病原体，继续学习新的技巧。它有一种进化抗生素耐药性的特殊技巧，让成千上万的人几乎没有治疗选择。

现在，在杰克·菲什曼教授赛斯·达斯特(Seth Darst)和达斯特实验室高级研究员伊丽莎白·坎贝尔(Elizabeth Campbell)的指导下，洛克菲勒大学的科学家们进行的研究为一种对抗结核病的新型有力武器带来了希望。他们的工作，出现在eLife该研究的重点是一种在实验室中杀死结核分枝杆菌的抗生素，但不适用于临床。通过解释药物的运作方式，他们的研究可能会让其他人进行设计新的抗生素实际上，它可以用于治疗结核病患者，甚至可以用于治疗其他细菌。

有缺陷的候选人

坎贝尔解释说，所讨论的抗生素非达西米星(fidaxomicin)在杀死实验室培养的结核分枝杆菌方面非常擅长。然而，为了在现实世界中对结核病有效，抗生素必须被肠道吸收，并最终通过口服到达肺部——这是非达霉素无法做到的。

Fidaxomicin针对的是一种叫做RNA聚合酶(RNAP)的酶，这种酶能将DNA转录成RNA，这是生命的基本过程。这种酶具有一个铰链钳子，或钳，可以摆动以确保DNA转录。

科学家们怀疑这种药物是通过某种方式干扰这种钳来起作用的。但他们并不清楚这种分子是如何工作的——这些知识对于创造更有用的非达霉素至关重要。

然而，通过使用一种被称为冷冻电子显微镜的强大成像技术，坎贝尔和她的同事们能够准确地找出抗生素是如何影响RNAP的。

张开

由于早期的研究，研究小组已经知道，在结核分枝杆菌中发现的这种酶只有在与一种叫做rbpa的蛋白质结合时才能正常工作，rbpa是一种转录因子，并非在所有细菌中都存在。RbpA将自身缠绕到位于RNAP夹具底部的狭窄口袋中，使其具有完整的功能。利用低温电子显微镜，研究人员第一次能够证明非达霉素与RbpA以及RNAP的其他部分结合在一起。

更重要的是，他们能够精确地指出当两种分子结合在一起时会发生什么:非达霉素会物理地打开酶的夹钳，不允许它关闭。

坎贝尔说:“它就像一个门挡，可以防止夹子固定DNA进行转录。”

无尽的可能性

接下来，坎贝尔和她的同事们更进一步。与结核分枝杆菌的非致病性表亲耻垢分枝杆菌合作，该团队使用了一种缺乏与非达霉素相互作用的RbpA部分的细菌突变形式。当暴露于非达霉素时，正常的分枝杆菌不能生长。然而，这些突变体在抗生素存在的情况下仍然能够茁壮成长，并像往常一样繁殖，这证实了研究人员已经怀疑的事实:RbpA是使这些微生物对药物脆弱的机制的重要组成部分。

药物化学家也许可以利用这一见解来研究非达西米星的工作原理，设计出可通过肠道吸收的抗生素版本，或者识别出其他也与RNAP口袋结合并与RpbA相互作用的药物。需要RbpA才能起作用的抗生素非常有用，因为它们只会杀死含有RbpA的特定细菌群。不加区分地杀死细菌的抗生素会造成严重的附带损害，消灭有益的细菌，并在更危险的细菌中产生耐药性。

与此同时，由于所有细菌RNAP都拥有与fidaxomicin相同的结合位点，药物开发人员也可能利用该团队的结构数据开发出杀灭完全不依赖RbpA的细菌的抗生素。

Campbell说:“我们希望制药公司将这些研究作为修改和设计抗微生物药物的平台。”“他们可以使用我们分析的结构来设计只抑制分枝杆菌的抗生素，但他们也可能设计广谱抗生素抗生素这将杀死大量其他细菌。”